Lass virusfertzsek Konvencionlis vrusok rendszertanilag nem egysgesek Nem

Lassú virusfertőzések • Konvencionális vírusok (rendszertanilag nem egységesek) • Nem konvenvencionális kórokozók (prion) Általános leírás: • Hosszú inkubációs idő • Célszerv a központ idegrendszer (kpir) • Progressziv klinikai lefolyás, fatális kimenet • Terápia nem megoldott

Konvencionális virusfertőzések • Progressziv multifokális leukoencephalopatia (PML) Főleg immunhányos állapotban Virus: JC (polyomavirus) vírusreaktiválódás ? (prevalencia 60 -80%) kimutatható az agyban Célsejtek: oligodendritociták demielinizáció Tünetek: emlékezet-, koordináció vesztés egyéb neurológiai tünetek (látási-, kognitív zavarok) gyors leépülés, ~6 hónapon belül halál

• Szubakut sclerotizáló pánencephalitis (SSPE) Virus: kanyaró (morbilli) --defektiv virus (M protein hiány) hipotézis: ---hiányos imm. válasz miatt kialakuló perzisztens fertőzés ---hiperimmun egyén: az EA-fedett fertőzött sejtek védettek (nincs komplement az agyban) Inkubációs idő: 1 -10 év Tünetek: személyiségi zavarok, mentális-, motoros leépülés, görcsök progressziv, fatális kimenetelű gyakorisága csökkent a vakcinálás bevezetése óta • Progressziv rubeola panencephalitis (PRP) Virus: rubeola --- congenitális fertőzés szövődménye (ritka!) 8 -10. év körűl jelentkezik Tünetek: magatartás zavar, intellektus fokozatos leépülése, görcsök • AIDS külön előadás tárgyát képezi

A nem konvencionális vírusok okozta fertőzések Emberi betegségek • Kuru • Creutzfeld-Jakob-kór (CJD) • Gerstmann-Straussler-Scheinker-kór • Fatális familiáris insomnia • variáns CJD Állati betegségek • „scrapie” (juhok súrlókórja) • Nyércek fertőző encephalopáthiája • Szarvasmarhák spongiform encephalopáthiája (BSE) Gyakori megjelölés: TSE (transmissible spongiform encephalopathies)

A PRION Felfedezése: Gajdusek (a kuru vírusetiológiája--- Nóbel dij) Prusiner (a prion azonosítása, klónozása állat modell --- Nóbel dij) Általános tulajdonságok: • Virusszerű: szűrhető élő sejtben szaporodik érzékeny szervezetre átvihető • Vírustól eltérő: nem tartalmaz nukleinsavat nincs konvencionális partikula (de: aggregáció!) rendkívül ellenálló Nem vált ki: immunválaszt gyulladást IFN termelést

Az átvitel lehetséges módjai: Kétféle prion betegség létezik: • Örökletes (pl. : ? Alzheimer kór) • Fertőző (CJD, BSE, etc. ) A fertőzés terjedése történhet: iatrogén úton erősen kontaminált elelmiszerrel (? ? ) (faji határok átlépése ? ? )

Mi a prion? (proteinaceous infectious particles) • Fertőző, hidrofób glükoproteinből álló aggregátumok , amelyek --nem tartalmaznak nukleinsavat --ellenállóak proteolitikus enzimekkel szemben • A prion sokszorozódásra, „szaporodásra” képes. --felhalmozódva amyloid plakkokat képez, ez az idegsejtek degenerációját, majd pusztulását idézi elő. • A fajhoz tartozó érzékeny szervezetre átvihető

Pr. Psc és Pr. Pc, avagy hogyan szaporodik a prion ? Pr. Psc: a priont alkotó, fertőző glükoprótein ( sc a scrapie-re utal) Pr. Pc: normál idegsejtekben is megtalálható „hasonmása” a Pr. Psc-nek Pr. Pc és Pr. Psc un. Izoformák: --közel azonos szekvencia --eltérő konformáció Pr. Pc: alfa-helix Pr. Psc: béta-lemez Pr. Pc génjét azonosították igazolták szerepét a prion-betegségben (knock out egér nem fertőzhető !)

Pr. Pc jellemzői: • Az emlősök génjei konzerválódtak • Az emberi gén: 20. kromoszómán van 253 aminosavat kódol • Az emberi fehérje: --membrán lokalizációjú --N-terminális: poszttranszlációs hasítás történik --C-terminális: PI (membrán horgonyzás) --funkciója ismeretlen ( nem nélkülözhetetlen!! knock out fenotipus nem jellemző) --proteáz érzékeny --”turn over” gyors

Pr. Psc jellemzői: • Citoplazmatikus fehérje • Néhány aminosavban különbözik a megfelelő Pr. Pc-től • Proteáz rezisztens • „turn over” lassú • Halmozódása a sejtek degenerációjához vezet • Kölcsönhatása Pr. Pc-vel Pr. Psc konformációt eredményez, a Pr. Psc templátként funkcionál. • Speciesz- és betegség-specifikus

A prionbetegségek genetikai vonatkozásai • Egyes juhfajták érzékenyebbek a scrapie-re • A humán megbetegedések családi halmozódást mutatnak -- prion fehérje polimorfizmusa --örökölt mutációk a kritikus pontokon („hot spots”)---SNP • A betegség kialakulásának feltétele: ferőző ágens és/vagy predisponáló tényező Predisponáló tényezők: --sporadikus mutáció -- öröklött genotipus

A fertőző prionbetegség, a TSE jellemzői: Jellemző lefolyású és jellemző tünetekkel járó betegség • A központi idegrendszer lassan (évek—évtizedek alatt) kialakuló degeneratív betegsége, amely fatális kimenetelű • Morfológiai jellemzők: Vakuolizáló neuronok Astrocita proliferáció és hipertrófia Neuronok és gliasejtek fúziója A sejtek fokozatos funkcióvesztése Amyloid plakkok, fibrillumok képződése Az agy szerkezete szivacsossá válik • Szemben a vírus-encephalopathiával: nem alakul ki: gyulladás immunválasz • A betegség fertőző ágenssel átvihető.

Az egyes prionbetegségek Kuru: szubakut progressziv idegrendszeri betegség (Új-Guinea, megszünt) Tünetek: progressziv kisagyi ataxia, remegés, mozgásképtelenség legyengülés, szekunder fertőzések halál Átvitel: rituális kannibalizmus Inkubációs idő: 4 -20 év Creutzfeld-Jacob-kór (CJD): világszerte előforduló (50 -60 év között) progressziv praesenilis dementia Tünetek: kezdetben fáradtság, álmosság, majd cognitiv és magatartási problémák myoclonus, teljes leépülés --a betegek 90%-a a tünetek jelentkezése után 1 évre meghal !!

Három formája van: Sporadikus forma: 85% spontán Pr. PC Pr. Psc átalakulás Szerzett forma (iatrogén. I) 1% átvitel: idegsebészeti eszközök dura mater szövetátültetés cornea transzplantáció hu. hypophysis eredetű növekedési hormon Familiáris forma 10 -15% domináns autoszomális öröklődés kritikus pontmutációk (pl. : 129 -es kodon polimorfizmus)

Variáns CJD (v. CJD), avagy: átlépi-e a prion a speciesz-határokat? --a klasszikus CJD egy variánsa jelentkezett a 90 -es években— Előzmények: 1980 (? ) „scrapie”-s marhatáp UK 1985 BSE-járvány ( 1 M eset, UK) 1992 -1995 v. CJD-járvány (85% UK) Jellemző különbségek: Fiatalabb kor Kezdeti pszihiátriai tünetek Kisagyi ataxia általánosn Dementia később Túlélés rövidebb (4 hónap) BSE prion jelenléte (? ) CJD és v. CJD specifikus prionok kül.

Orvosi problémák a prion-betegségekkel kapcsolatban: Nincs CPE (klasszikus értelemben) Nincs immunválasz A betegséget klinikai tünetek valószínűsítik, Bizonyíthatóság : postmortem Nincs terápia (jövő : prionspecifikus Mo. Ab? ? ) Hipotézis: A proteoszóma diszfunkciója és a Pr. Pc bioszintézis zavara lehet felelős a prion-okozta TSE-ért --proteoszóma gátlás csak prionfertőzött sejtekben okozott Pr. Psc felhalmozódást ugyanakkor: Pr. Pc bioszintézise is zavart! APP AP amiloid plakk --Alzheimer Pr. Pc szabályzás (a proteolízist befolyásolja)