LAM DU SUJET AGE Age mdian au diagnostic

LAM DU SUJET AGE - Age médian au diagnostic de LAM : - 62 ans (France 1982 -1983) - 68 ans (USA 1973 -1999) - Incidence croissante avec l’âge : - avant 30 ans : - à 60 ans : - après 80 ans : 1 cas nouveau/an/100. 000 10 20 cas nouveaux/an/100. 000 - Perspectives démographiques (France) proportion de la population de plus de 60 ans : 21% en 2000 31% en 2030

LAM DU SUJET AGE Biais de sélection - patients non signalés - patients non référés - patients non inclus surestimation optimiste et trompeuse des résultats rapportés Environ 2 tiers des patients de plus de 60 ans ne sont pas inclus dans les protocoles spécifiques Baudard, BJH, 1994

LAM DU SUJET AGE - CARACTERISTIQUES 1) Liées au patient - fragilité du terrain, co-morbidités, - PS élevé au diagnostic 2) Liées à la LAM - Clone originel primitif - LAM souvent secondaire (SMD) (10 à 25%) - Anomalies cytogénétiques défavorables (-5, 5 q-, -7, 7 q-, complexes…) (20 à 30%) - Expression MDR 1 (50 à 75%) RC plus rares (toxicité, résistance) RC plus courtes

LAM DU SUJET AGE – OBJECTIFS DU TRAITEMENT 1) Survie à long terme : % à 2 ans, guérison? L’obtention de la RC est un préalable nécessaire mais non suffisant pour la survie à long terme 2) Survie la plus longue avec maladie : survie médiane (LAM peu évolutive chez 25% des patients âgés) 3) Qualité de la survie : difficile à évaluer : nombre et durée des hospitalisations, besoins transfusionnels, prise en charge à domicile retentissement des complications Apprécier les souhaits du patient et de sa famille

LAM DU SUJET AGE - APPROCHES THERAPEUTIQUES - Chimiothérapie intensive (CI) Schéma 3 + 7 ou équivalents neutropénie > 20 jours - Chimiothérapie suboptimale (CSO) Schémas 2+5, 1+3 LD Ara-C, Ida orale - Approches innovantes anti-CD 33, thérapeutiques ciblées, effet GVL… - Support + chimiothérapie palliative Quelle chimio ? Sur quels critères ?

LAM DU SUJET AGE – QUEL TRAITEMENT ? B. Löwenberg, JCO, 1989 60 patients, 72 ans (66 à 82) PS > 2 20% (pas de co-morbidités sévères) - Random CI (3 + 7) 31 patients RC 58%, DC 10%, E 32% OS médiane 4, 5 mois OS à 2 ans 17% Nuits à l’hôpital 54% - Random Attentiste + palliatif (Ara-C 800 mg+HU 6 g en 7 j) 29 patients DC avant chimio 8 Chimio 21 RP 5%, DC 47%, E 47% OS médiane 2, 5 mois OS à 2 ans 0% Nuits à l’hôpital 50%

LAM DU SUJET AGE – QUEL TRAITEMENT ? H. Tilly, JCO, 1990 LAM de novo, 87 patients incluables/126 72 ans (65 -83) - Random CI (Ara-C 200 x 7 + RBZ 100 x 4) - Random LD Ara-C (10 mg/m 2/12 h x 21 j) RC / RP Echec/DC Jours Hospit 46 patients 41 patients CI 52% 2% 15% 31% 34 Survie Méd. 2 ans 13 m 24% LD Ara-C 32% 22% 36% 10% 28 9 m 17% P=. 12

CI – Etudes randomisées – Variantes 3 + 7 Question Résultat Choix anthracycline D vs I vs M Dose Ara-C Dose Dauno NS NS 60 > 30 (p 0. 04) Adjonction VP 6 TG PSC 833 FCH en support FCH en priming NS NS toxicité NS ( neutropénie) NS (DFS ? )

CI DES LAM DU SUJET AGE DE 60 A 75 ANS Etudes cliniques nombreuses mais patients souvent sélectionnés (LAM de novo, limite à 75 ans, PS <2) Référence = schéma 3 + 7 ou équivalents Etudes de drogues nouvelles, de variations de doses, de l’adjonction de FCH Résultats stables, globalement décevants RC 50 à 65% Mortalité toxique 15 à 35% Echec 20 à 30% OS médiane 7 à 14 mois Pas d’avantage à réduire les doses de la CI classique Durée de neutropénie raccourcie de 5 jours par FCH Modalités optimales du traitement post-RC mal connues

GOELAM SA 3 ET SA 4 - Caractéristiques des patients SA 3 N=240 SA 4 N=294 66 (55 -75) 68 (60 -75) PS (%) 0 -1 2 -4 69 31 82 18 GB (%) <30. 109/l ≥ 30. 109/l 74 26 69 31 FAB (%) M 1, 2, (3) M 4, 5 M 0, 6, 7 55 (+2) 28 13, 5 63 26 11 32 35 4 13 16 19 41 2 18 21 Age médian (extrêmes) Cytogénétique (%) manquante normale ano favorable ano intermédiaire ano défavorable

GOELAM SA 3 ET SA 4 - Résultats globaux SA 3 SA 4 Ara-C-Ida + GM-CSF ou PCB Ara-C-Ida-GM-CSF ± Fluda N=232 N=289 INDUCTION RC Décès Echec 62% 16% 22% 64% 14% 22% DFS - médiane - à 2 ans OS - médiane - à 2 ans 15 mois 33% 12 mois 33% 16, 9 mois 40% 11, 3 mois 34%

GOELAM SA 3 ET SA 4 - % RC selon facteurs pronostiques AGE GB 55 -64 65 -75 < 30. 109/l ≥ 30. 109/l FAB Cytogénétique -manquante -normale -ano favorable -ano intermédiaire -ano défavorable SA 3 SA 4 N=232 N=282 61% 62% P=. 99 60 -69 70 -75 67% 45% P=. 003 1, 2, 3 4, 5 0, 6, 7 63% 64% 52% P=. 048 60% 77% 42% P=. 003 62, 5% 65% P=. 56 69% 50, 5% P=. 003 1, 2 4, 5 0, 6 68% 60% 65, 5% P=. 065 68, 5% 75% 85% 64% 44% P=. 002

SA 4 - Overall Survival / group

SA 4 - EFS / WBC count

SA 4 - EFS / Cytogenetic data

LAM DU SUJET AGE – Facteurs pronostiques C. Leith, Blood, 1997 211 patients, 68 ans (56 -88) LA secondaire 50/211 24% Cytogénétique défavorable 52/164 32% Expression MDR 1 (MRK 16) 135/189 71% Facteurs pronostiques indépendants (analyse multivariée) Cytog déf LA II MDR 1 âge GB RC . 003 . 004 - - Résistance . 017 - . 0007 - - OS . 001 - - . 014 . 029 RFS . 028 - - 12% RC (2/17) 24% RC (9/37) 44% RC (4/9) 81% RC (22/27) si 3 facteurs pronostiques péjoratifs si 2 si 1 si aucun facteur pronostique péjoratif

LAM DU SUJET TRES AGE > 75 ans (1) F. Ferrara, Haematologica, 1998 SMD antérieur PS > 2 infection active Option RC OS Durée hospit 70 patients, 79 ans (76 -86) 14% 61% 17% CI 31% LDAra-C 10% Support +- HU 58% 0/7 1/41 4 mois (8 mois si RC) 4 mois 5 mois . 21 39 j (3 -83) 12 j 7 j . 0001 7/22 32% P ( 12 patients avec moelle hypoplasique, 0 chimio, OS médiane 8 mois)

LAM DU SUJET TRES AGE > 75 ans (2) N. Vey, ASH 2002 118 patients, 78 ans (75 -91) SMD antérieur Cancer antérieur Cytogénétique (n=67) : 10% 7% défavorable 15% Traitement : CI (3+7) Ida orale Palliatif 40% 18% 42% Survie à 2 ans : globalement après CI 17% 25% après ttt palliatif RC 45%, DC 23%, E 32% (48% si RC vs 6% si non RC) 30% chez les vivants à 3 mois

LAM DU SUJET TRES AGE > 80 ans (3) M. De. Lima, BJH, 1996 70 -79 ans ≥ 80 ans Nombre patients Age médian PS > 2 161 73 21% 29 82 35% LDAra-C standard HDAra-C 10% 21% 69% 10% 7% 83% RC 48% 31% DC J 28 24% 48% 5 mois 24% 0, 8 mois 2/29 Survie - médiane - à 1 an

LAM DU SUJET TRES AGE > 80 ans (4) R. Latagliata, Am J Med, 2002 SMD antérieur 13% PS > 2 42% Comorbidité sévère 62% 54 patients, 82 ans (80 -90) (+ cytopénie antérieure 10%) Support seul n=20 (37%) Support + chimio palliative n=34 (63%) (si GB>15) (TG-Ara-C, HU-MP, LD Ara-C) Pas de RC ni RP OS médiane : 3 mois (0, 2 -24) (6 mois si support seul, 2, 5 mois si chimio palliative) OS à 1 an : 11% 2 paramètres pronostiques pour OS : PS > 2 et GB > 50

LIMITES DE LA CI -- PROPOSITIONS (1) Il faut évaluer au diagnostic le taux de RC attendu par rapport au risque de mortalité toxique ou de résistance 1) CI contre-indiquée si risque excessif de décès précoce : si PS >2 ou âge > 80 (ou co-morbidités ou infection++) opter pour traitement de support + chimio palliative (± CSO secondaire si amélioration) 2) CI à discuter si risque excessif de résistance : si LA II ou cytogénétique défavorable (ou MDR 1 +) Chimio modifiée ou autre approche en cours d’évaluation : réversion MDR, anti-CD 33, traitements ciblés, effet GVL… ou traitement palliatif si plusieurs facteurs péjoratifs

LIMITES DE LA CI - PROPOSITIONS (2) 3) CI classique dans les autres éventualités ou CSO modulable (LD Ara-C, Ida orale. . ) après 75 ans Pour le traitement du sujet très âgé, peu de données et aucun consensus actuellement - Traiter au cas par cas - Ou concevoir des essais thérapeutiques comparatifs adaptés aux diverses situations et y associer des études de la qualité de vie Apprécier au mieux les souhaits du patient et de sa famille