LALARIN HEMATOLOJK YAN ETKLER Dr Yahya Bykak KLNK

İLAÇLARIN HEMATOLOJİK YAN ETKİLERİ Dr. Yahya Büyükaşık

KLİNİK ÇALIŞMA FAZLARININ TANIMLANMASI FAZ I Yeni bir ilaç ya da tedavinin güvenli olup olmadığını, güvenli dozaj aralığını ve yan etkilerini belirlemek üzere küçük bir grupta (20 -80) yapılır. FAZ II İlaç ya da tedavinin etkili olup olmadığını değerlendirmek ve güvenli olup olmadığını daha fazla sınamak üzere daha geniş bir grup hastada (100 -200) yapılır. FAZ III İlaç ya da tedavinin etkinliğini doğrulamak, yan etkilerini izlemek, sık kullanılan tedavilerle kıyaslamak ve ilaç ya da yöntemin güvenle kullanılabilmesine olanak sağlayacak bilgiler toplamak için geniş bir grup üzerinde yapılır. FAZ IV İlaç ya da tedavi pazarlandıktan sonra yapılır. İlaç ya da tedavi değişik populasyonlardaki etkisi ve uzun süreli kullanıma bağlı yan etkileri hakkında bilgi toplamak üzere test edilmeye devam edilir.

TAHMİN EDİLEBİLİR [ Tip A ] TEMEL FARMAKOLOJİK ETKİ ile İLİŞKİLİ TEMEL FARMAKOLOJİK ETKİ ile İLİŞKİSİZ TAHMİN EDİLEMEZ [ Tip B ] [ İDİOSENKRATİK ] TEMEL FARMAKOLOJİK ETKİ ile İLİŞKİSİZ

I. Anemi

ANEMİ NEDENİNİN SAPTANMASI: 1) HİKAYE *

37 yaşında erkek hasta halsizlik, eforda nefes darlığı nedeniye başvuruyor. İki yaşından beri epilepsi hastası olan ve difenil hidantoin kullanan hastanın fizik incelemesinde solukluk saptanıyor. Hb: 5. 7 g/dl MCV: 130 f. L BK: 5700/mic. L Trombosit: 219 0007 mic. L PY yanda. Hastada antiepileptik ajana bağlı folat eksikliği düşünüldü. Serum folat düzeyi düşük bulunan hastaya 5 mg/g folat replasmanına başlandı.

Metotreksat Trimetoprim Primetamin Aminopterin Omeprazol Lansoprazol p-Aminosalisilik asit (Fenformin) Metil FH 4 Vit B 12 -IF Hcs Vit B 12 Met FH 4 Sülfasalazin Antikonvülzanlar: Fenitoin Fenobarbital Primidon Karbamazepin [Oral kontraseptifler Glutetimid Sikloserin] 5 -10 Metilen FH 4 d. UMP d. TTP FH 2 DNA

MEGALOBLASTİK ANEMİ YAPABİLEN İLAÇLAR

68 yaşında erkek hasta angina pektoris nedeniyle 5 yıldır düzenli olarak aspirin kullanıyor. Son haftalarda halsizlik, nefes darlığı, çarpıntı ve anginal yakınmalarının artması nedeniyle değerlendirildiğinde; Hb: 8. 7 g/dl MCV: 71 f. L BK: 5700/mic. L Trombosit: 459 000/mic. L şeklinde bulundu. Serum demir testleri demir eksikliği ile uyumlu bulunan hastaya eritrosit transfüzyonu yapıldı. Takiben yapılan gastrointestinal endoskopik incelemeler sonucunda duodenal ülser belirlenen hastada ülser patogenezinde aspirinin rol oynamış olabileceği düşünüldü.

İlaca Bağlı Otoimmün Hemolitik Anemide Tedavi • İlacı kesmek genellikle yeterlidir. Steroid verilebilir, ama katkısı şüphelidir. • Özellikle immün kompleks mekanizması ile oluşan hemoliz ağır seyredebilir. • (Tercih edilen ilaç ise) penisilin aşikar hemoliz yokken sadece Coombs pozitifliği için kesilmeyebilir.

SİDEROBLASTİK ANEMİYE NEDEN OLABİLEN İLAÇLAR İzoniazid Pirazinamid Sikloserin Kloramfenikol Çinko D-penisilamin Progesteron

61 yaşında erkek hasta koroner arter hastalığı nedeniyle 10 gündür tiklopidin kullanıyor. Hasta 2 gündür devam eden halsizlik, ateş ve başağrısı nedeniyle acil servise getirildi. Son 12 saatte bu yakınmalara dizartri, sağ kol ve yüzde uyuşmalar da eklenmiş. Hb: 7 g/dl MCV: 95 fl BK: 6800/micl Trombosit: 32 000/ micl Retikülosit: % 10 LDH: 2500 IU/lt BUN: 52 mg/dl Kr: 2, 3 mg/dl Hastada Tiklopidin’e bağlı TTP düşünüldü.

İlaca Bağlı Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi (Sekonder TTP/HÜS) • • Kinin Tiklopidin Klopidogrel Antineoplastik Kemoterapi (mitomisin C) • Siklosporin A

Tiklopidin’e Bağlı Hematolojik Diskraziler (CMAJ 2000; 163: 1441) • • • Agranülositoz Aplastik anemi Nötropeni Pansitopeni Trombositopeni TTP

HIV infeksiyonu nedeniyle 3 aydır Zidovudin (AZT) kullanmakta olan hastanın kontrolünde Hb: 8 g/dl ve MCV: 105 fl bulundu. BK sayısı 3000/micl ve trombosit sayısı 250 000/micl olan hastanın ateşi, organomegalisi ya da kanama öyküsü yok. Hastada TMP-SMX kullanımı, dapson kullanımı, INH kullanımı da yok. Retikülosit sayısı düşük. Yaymada hemoliz bulguları yok. Nütrisyonel faktör düzeyleri normal. Coombs testleri negatif. Kemik iliği incelemesinde eritroid seride baskılanma ve maturasyon bozukluğu tespit ediliyor. Parvo virüs B 19 infeksiyonu da ekarte edilen hastanın anemisinin AZT tedavisine bağlı olduğu düşünüldü ve r. Hu. Epo başlandı.

(for HIV infection) * * (Bu iki ajanın ve HCV tedavisinde kullanılan Ribavirin’in sık olarak (Z ve R için > % 10) anemi ve nötropeni yapabildikleri bilinmektedir)

PRCA yapabilen diğer ilaçlar: Allopurinol, azatioprin, karbamazepin, sefalotin, kloramfenikol, kotrimoksazol, fenitoin, östrojenler, takrolimus, fludarabin, altın, halotan, INH, penisilin, d-penisilamin, fenobarbital, fenilbutazon, prokainamid, valproik asit, sülfasalazin, rifampisin, zidovudin

II. Aplastik Anemi (Sitotoksik ajanlara bağlı “olağan” aplastik anemi hariç)

SİTOTOKSİK AJANLAR RADYASYON ? KÖK HÜCRE ilaç otoimmün hastalık virüs KONSTİTÜSYONEL Fanconi AA Dyskeratosis Congenita Schwachman-Diamond OTOİMMÜNİTE

Br J Haematol 2003; 123: 782

Br J Haematol 2003; 123: 782

III. Trombositopeni

• Hastanın bulunduğu yer • Eşlik eden hastalıklar (romatolojik, hepatik, infeksiyöz, sepsis, VTE, vb) • Eski CBC ÖYKÜ ve FM • Kanama öyküsü • Transfüzyon ve sarılık öyküsü • HIV risk faktörleri PERİFERİK KAN İNCELEMELERİ: • Akut infeksiyon öyküsü Periferik yayma • İlaç, alkol, toksik madde HIV, Hepatit, CMV serolojisi • Düşükler, tromboz ANA • Eklem ağrıları, döküntü, Raynould fenomeni Organomegali şüphesinde USG • Vücutta beze, şişlik, ateş TANI ACA Ig G, LA • Ailede kanama, trombositopeni INR, APTT, D-Dimer • Nörolojik semptomlar, ateş Trombosit agregasyon çalışmaları • Organomegali, LAP, livedo, döküntü, kanama Aile bireylerinin incelenmesi bulguları Heparin/PF 4 ELISA Seratonin salınım testi TEDAVİ: Moleküler genetik incelemeler İlaç, transfüzyon, splenektomi (MYH 9, AML 1 mutasyonaları, vb) MK koloni çalışmaları Plazma TPO ve glikokalisin düzeyleri. . . TROMBOSİTOPENİ CBC & PY = KEMİK İLİĞİ İNCELEMELERİ Aspirasyon / Biopsi / Sitogenetik incelemeler = TANI

* İmmün atak Virüsler Toksinler: Alkol Kinin Antiviraller IFN ITP SLE, LPH, HIV, abciximab Miyelodisplazi Sekestrasyon : Splenomegali B 12, Folat Miyelofitizis Hemodilüsyon İdiopatik ve konstütisyonel aplazi Hızlı tüketim: Sepsis, DİK, İmmün aktivasyon (heparin) Konjenital trombositopeniler: MYH 9 ilişkili trombositopeniler BSS TAR Akdeniz makrotrombositopenisi. . . — Karaciğer hastalığı

Stabil olmayan AP nedeniyle anjiografi yapılan hastanın LAD arterinde ciddi bir darlık saptandı. Stent uygulandı ve heparin ile birlikte abciximab başlandı. Takriben 4 saat sonra hastada diş eti kanamaları başladı. Pıhtılaşma testleri normal idi. Ancak trombosit sayısı 4 000 /micl bulundu. Trombositopeni periferik yayma ile de doğrulandı. Oysa hastanın bir gün önce bakılan trombosit sayısı 172 000 /micl idi. Tüm antiagregan ve antikoagülan ilaçlar kesildi ve 1 ünite trombosit verildi. Trombosit sayısı 5 gün içinde spontan olarak düzeldi. Komplikasyondan abciximab sorumlu tutuldu.

YENİ ANTİAGREGAN İLAÇLAR · GP IIb/IIIa Antagonistleri (Akut koroner sendromlar, koroner anjiyoplasti ve stent uygulamalarında. Ayrıca bu durumları takiben uzun süreli idame tedavisinde) a) Modifiye monoklonal antikorlar (abciximab -c 7 E 3 Fab-) b) Peptid yapısında olanlar (eptifibatide) c) Peptid olmayan antagonistler • ADP Reseptör Antagonistleri (Kullanım alanları aspirin gibi arteriyel tromboz proflaksisidir) a) Tiklopidin b) Klopidogrel

İlaç Trombositopenisi • Klinik Özellikler - “Derin” trombositopeni vardır - İlacın başlanmasından ortalama 14 gün sonra (ama 3 yıl bile olabilir) - Tekrar ilaç maruziyetinde dakikalar içinde trombositopeni gelişebilir (3 gün içinde hemen her zaman) - Bulantı-kusma, döküntü, ateş, KCFT bozukluğu, lökopeni eşlik edebilir • Tanı - Dikkatli öykü alınmalıdır. Gerek reçete ile satılan gerekse “alternatif” ilaçlar sorgulanmalıdır - Kesin tanı ancak düzelme sağlandıktan sonra hastaya tekrar ilaç vermek suretiyle konabilir; ancak bu yöntem önerilemez ! - Hasta bir çok ilaç almakta iken trombositopeni geliştirirse ilaçları kesmek ve mutlaka gerekli olanları birkaç gün arayla tek başlamak gerekir • Tedavi - Şüpheli ilacın kesilmesi - Kortikosteroidler sıklıkla verilir; ancak iyileşme hızına etkileri şüphelidir - Majör kanama varlığında İTP gibi yaklaşılmalıdır (transfüzyon, IVIg ve yüksek doz PE metil prednisolon)

IV. Agranülositoz

Üst solunum yolu infeksiyonu nedeniyle 3 gün öncesine kadar –toplam 1 hafta- metamizol kullanan hasta 39 °C ateş, boğaz ağrısı ve ağız içinde sol yanağında yara gelişmesi üzerine başvurdu. Hb: 12, 1 g/dl BK: 900/micl (hepsi lenfosit) Trombosit: 180 000/micl Fizik inceleme bulguları belirtilenler dışında normaldi. Nötroepenik ateş nedeniyle uygun antibiyotik tedavisi başlanan hastanın kemik iliği incelemesinde miyeloid seride baskılanma ve maturasyon bozukluğu belirlendi. Agranülositozun metamizole bağlı olabileceği düşünüldü. Tedaviye G-CSF de eklendi.

SIKÇA İDİOSİNKRATİK NÖTROPENİ YAPABİLEN İLAÇLAR

İlaca Bağlı Nötropeni • Doz ile ilişkili ya da dozdan bağımsız bir toksik etki söz konusudur. - • • • Doz ile ilişkili toksisite ilacın protein sentezi ve hücre replikasyonunu selektif olmayan bir şekilde bozması ile ilgilidir. Fenotiazinler, antitiroid ilaçlar ve kloramfenikol bu mekanizma ile nötropeni yaparlar Bu tip toksisitenin bir çok ilaç alanlarda, yüksek ilaç plazma konsantrasyonu olanlarda, ilacı yavaş metabolize edenlerde ve böbrek yetmezliği olanlarda gelişme riski daha yüksektir Dozdan bağımsız nötropeni muhtemelen allerjik (immün mekanizma) ile. Mekanizma iyi anlaşılmamıştır; ama muhtemelen ilaca bağlı immün hemoliz gibidir. Genellikle daha evvel aynı ilaca maruziyet öyküsü vardır. Nötropeni genellikle tedavinin erken döneminde ortaya çıkar. Hasta genellikle ateş, miyalji ve boğaz ağrısı ile gelir. Nötropeni derindir İlaç şüphesini ve sorumlu ilacı ortaya çıkarmak için şüphe indeksi yüksek olmalıdır. Eğer bisitopeni ya da pansitopeni varsa ilaç etkisinden çok bu tablolara yol açabilen hematolojik hastalıklar akla gelmelidir. İlacın kesilmesini takiben ilikte nötrofilleri seyrek olan, ancak prekürsör hücreleri yeterli olan hastalarda nötrofil sayısı 4 -7 gün içinde toparlanır. Erken öncüllerde de hasarlanma olan kişilerde toparlanma çok daha uzun sürebilir. Özellikle düzelmenin erken dönemlerinde yapılan kemik iliğinde bol miktarda “normal görünümde” promiyelosit görülebilir (= rejenerasyon dalgası). APL ile karışabilir. Hasta 2 -3 gün izlenirse normalleşme gözlenir. Granülosit büyüme faktörleri nötrofil toparlanma hızını arttırabilir.

V. Trombosit İnhibisyonu

İlaçlara Bağlı Trombosit İnhibisyonu Bilinen Mekanizma GPIIb-IIIa İnhibisyonu: Abciximab, eptifibatid, oral ajanlar, fibrinolitikler ADP Reseptör İnhibisyonu: Tiklopidin, klopidogrel Adenil Siklaz Stimülasyonu: İloprost, epoprostenol, beraprost Guanil Siklaz Stimülasyonu: Nitritler, nitroprusid Fosfodiesteraz İnhibisyonu: Metil Ksantinler (teofilin), dipiridamol, sildenafil, vb. Tromboksan Yolağı İnhibisyonu: Aspirin, NSAİİ, moksalaktam, losartan Kalsiyum Kaçışının İnhibisyonu: Verapamil, nifedipin, diltiazem Seratonin Alımının (Uptake) İnhibisyonu: Trisiklik antidepresanlar Bilinmeyen Mekanizma Beta laktam aby, plazma genişleticiler (dekstran, HES), anestetikler (kokain, halotan), fenotiazinler (klorpromazin prometazin, trifluperazin), onkolojik ilaçlar (BCNU, daunorubicin, mitramisin), immünsüpresif ilaçlar (FK 506, siklosporin, mikofenolat), radyografik kontrast ajanlar, antihistaminikler (difenhidramin, klorfeniramin), diğer (klofibrat, hidroksiklorokin) ASPİRİN ve KANAMA Uzun süre boyunca günaşırı 325 mg aspirin kullanan kişilerde spontan kanama relatif riskinin 1. 32 olduğu saptanmıştır (Physicians’ Health Study Research. N Engl J Med 1989; 321: 129 -35). İlaç intrakranial kanama riskini 1. 84 kat artırmaktadır. Mutlak risk: 12 / 10 000 (JAMA 1998; 280: 1930). Ağır kanamalarda trombosit transfüzyonu ve DDAVP kullanılabilir.

VI. Pıhtılaşma Faktörü Eksikliği ve Kanama

VII. Tromboz

VENÖZ TROMBOEMBOLİZM Doğum kontrol hapı kullanımı özellikle sorulmalıdır. Çünkü, bu ilaçlar hasta tarafından ilaç olarak değerlendirilmeyebilir. Bu preparatlar venöz tromboembolizm (VTE) riskini yaklaşık 4 kat artırırlar Östrojen içerikleri düşük olan yeni jenerasyon oral kontraseptifler de VTE riski taşırlar. Oral kontraseptiflerin hiperkoagülabiliteye yol açmaları muhtemelen protein S üretimini azaltarak C-S antikoagülan sisteminin işleyişini bozmalarına bağlıdır.

TROMBİN

TF+VIIa IXa + VIIIa Pr S Xa+TFPI Xa + Va APC IIa TM + IIa Fibrin ATIII + GAG TF= Doku Faktörü TFPI= Doku Faktörü Yolu İnh. ü ATIII= Antitrombin III GAG= Glikozaminoglikanlar Pr S= Protein S APC= Aktive Protein C TM= Trombomodulin Doğal antikoagülan sistem Doğal antikoagülan proteinlerin inhibitör aktiviteleri kalın oklarla gösterilmiştir.

64 yaşında bayan hasta sağ femur başı kırığı nedeniyle opere edildikten 4 gün sonra sağ bacakta diz altında şişlik ve ağrı yakınmaları başlamış. Bu sırada PTZ, APTT ve trombosit sayısı (240 000/mm 3) normal imiş. Doppler USG ile sağ popliteal vende trombüs saptanmasını takiben iv heparin başlanan ve APTT düzeyi istenen düzeyde kalan (x 1. 8 -3) hastada ödem ve ağrı azalmış. Heparin tedavisinin 7. gününde ağrı ve aynı bacakta bu kez genel ödem hali tekrar gelişmiş. Kontrol doppler USG’de pıhtının iliak vene kadar uzandığı belirlenmiş. Bakılan kontrol tam kan sayımında trombosit sayısının 60 000/mm 3’e kadar düştüğü saptanmış ve trombositopeni periferik yayma ile doğrulanmış.

2 4 3 Y 1 Endotel yüzeyindeki GAGlar Y Trombosit granülleri Anti-PF 4/Heparin Ab v. WF GP IIb/IIIa Y Y Y PF 4 Heparin Fc reseptörü Trombosit membran partikülleri Hasarlanmış/ disfonksiyone endotel

HBTT’de (HBT Tip II) BUZDAĞI TEORİSİ % 1 -1. 5 HBTT % 2 -3 HBT % 8 -60 Heparin/ PF 4 Ab

HBT TANISI İÇİN TESTLER I. Fonksiyonel Testler ·· 14 C-Serotonin Salınım Testi (Blood 1986; 67: 27) ·· Trombosit Agregasyon Testi (Platelets 1997; 8: 68) ·· Heparinle İndüklenen Trombosit Agregasyonu Testi (HIPA) ( Thromb Haemost 1991; 66: 734 ve Transfusion 1994; 34: 381) ·· Lumiagregometri (Br J Haematol 1995; 91: 173) ·· Akım Sitometri (Br J Haematol 1997; 98: 648) ·· EIA ile Serotonin Salınım Testi (Br J Haematol 2000; 109: 182) II. İmmünolojik Testler ·· ELISA ile PF 4/Heparin Kompleks Antikoru Aranması ( Thromb Haemost 1992; 68: 95) ·· Sıvı Fazlı EIA ile PF 4/Heparin Kompleks Antikoru Aranması ( Thromb Haemost 1997; 77 Suppl: 450) ·· Biyotin ile İşaretli PF 4 ile Heparin Ig G Aranması ( Thromb Haemost 1998; 80: 292) ·· Floresan İşaretli Heparin ile Heparin Ig G Aranması (J Immunol Meth 1999; 222: 93)

Heparine Bağlı Trombositopeni-Tromboz Sendromu Tanısı • Genellike fraksiyone olmayan heparin kullanan hastalarda, genellikle tedavinin > 5. gününden sonra • Trombosit sayısında > 120 000/mm 3 olan bazal değere göre > % 40 azalma ya da < 100 000/mm 3 trombositopeni olması • Görünüşte başka neden olmaması (sepsis, diğer bir ilaç) • Mevcut trombozda ilerleme ya da heparin tedavisi altında yeni trombüs gelişmesi Anti PF 4/Heparin kompleksi antikoru tanıya yardımcı olabilir.

HEPARİNE BAĞLI TROMBOSİTOPENİNİN (± TROMBOZ) TEDAVİSİ • Hızlı tanı konulmalıdır. • Heparin kesilmelidir. • Heparin kesilir kesilmez (trombosit sayısı halen düşük iken) varfarin başlanması kontrendikedir. • Direkt trombin inhibitörleri ya da danaparoid verilmelidir. Heparin kesildikten sonra 10 gün içinde trombositopeninin düzelmesi tanıyı destekler. Hastaya bir daha fraksiyone olmayan ya da düşük mol ağırlıklı heparin verilmemelidir. Uygun tedavi edilmeyen hastalarda ölümcül tromboembolik ataklar ve/veya ekstremite kaybı gelişebilir.

TFPI NAPc 2 FVIIai PIHTILAŞMANIN BAŞLAMASI Fondaparinux Idraparinux DX 9065 a DPC 906 APC/PC s. TM PIHTILAŞMANIN İLERLEMESİ TROMBİN AKTİVİTESİ ve PIHTI OLUŞUMU Hirudin Argatroban Bivalirudin Ximelagatran

74 yaşında bayan hasta acil servise göğüs ağrısı, bulantı, kusma ve soğuk terleme nedeniyle acil servise getirildi. Çekilen EKG’de yaygın ön duvar Mİ belirlendi. Hasta gonartroz nedeniyle 1 aydır Rofecoxib kullanıyordu. Başkaca bir hastalığı ya da ilaç kullanım öyküsü yoktu. Kardiyoloji asistanı Dr. Çetin son 1 ay içeriside Mİ nedeniyle danışılan 2 hastada daha bu ilacı kullanma öyküsü olduğunu hatırladı. Bu ilacın son zamanlarda “moda” olduğuna kanaat getirdi.

COX-1 veya COX-2

& Prostaglandin I 2 (Prostacyclin)

ENDOTEL COX-2 — + COX-1 Prostaglandin I 2 Trombaksan A 2

VIII. Nötrofili

Başka bir Hastalığa (Ajana) Cevap Olarak Gelişen Nötrofili • Kemik İliğinde Yapım Artışı (İnfeksiyon, inflamasyon, hipoksemi, büyüme faktörleri, lityum, kronik hemoliz, İTP, paraneoplastik, ilik aplazisinin toparlanma dönemi) • Kemik İliğinden Kana Salınımın Artışı (Kortikosteroidler ve yapımı artıran durumlar) • Kandan Dokulara Geçişin Azalması (Lökosit adezyon bozukluğu) • Demarjinasyon hiposplenizm) (Steroid, epinefrin, aspleni,

IX. Eritrositoz

Gerçek Polistemi (Eritrosit kitlesi artmıştır) • Doku Oksijenasyonunun Azalması KOAH, sağdan sola şantlı kalp hastalığı, kronik hipoventilasyon (pickwickian sendromu, uyku apnesi, vb), yüksek irtifa (Monge hastalığı), sigara (karboksihemoglobinemi), renal arter stenozu, bazı anormal hemoglobinler, 2 -3 difosfogliserat metabolizma bozukluğu • Uygunsuz Eritropoietin Salınımı ya da Eritropoietine Doku Yanıtı Tümörler (hipernefroma, hepatoma, serebellar hemanjioblastoma, uterin fibromiyoma, adrenal tümör, meningioma), böbrek hastalıkları (kistler, hidronefroz, renal transplantasyon, Bartter sendromu), androjen kullanımı, eritropoietin kullanımı, Cuvash polistemisi (O 2 algılama mekanizmasında bozukluk ? ), eritropietin reseptör bozukluğu (eritropoietin duyarlılığında artma) • Polistemia vera • İdiopatik polistemi (Bir kısmı takipte P. vera ya da sekonder bir neden ortaya çıkarır. Bir kısmı uç değerde eritrosit sayısı olan sağlıklı bireylerdir)

Relatif polistemi (Total eritrosit kitlesi normaldir. Plazma volümündeki azalmaya bağlıdır) • Hemokonsantrasyon (diüretikler, dehidratasyon, feokromasitoma, sigara, preeklampsi) • Yalancı eritrositoz (Gaisböck sendromu – stresli, tıknaz, orta yaşta erkek-)

X. Sekonder Lösemi-NHL ve Atipik Lenfoproliferasyonlar

Tedaviye Bağlı AML