Laboratorio de Nutricin Tejido adiposo un rgano secretor

Laboratorio de Nutrición Tejido adiposo, un órgano secretor y su relación con la obesidad Ana María Acosta B. Manuel Escalona O.

Laboratorio de Nutrición Tejido adiposo Tejido conectivo Especializado 15 -20 % del peso corporal ♂ 20 -25 % ♀ 2 tipos * Blanco * Pardo Diferencias : histológicas distribución función

Laboratorio de Nutrición Histológico Tejido adiposo Unilocular Células esféricas de gran tamaño 50 -150 µm Poliédricas Núcleo irregular periférico Tejido Adiposo Blanco

Laboratorio de Nutrición Histológico Tejido adiposo Multilocular Células más pequeñas Núcleo redondo Gran cantidad de mitocondrias Tejido Adiposo Pardo

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Laboratorio de Nutrición Adipogénesis Importantes : Inductores de diferenciación Proceso complejo Multifactorial No aclarado completamente Insulina, IFG-1, glucocorticoides Factores de transcripción Familia PPARs (peroxisome proliferator -activated receptor) Familia C/EBPs (CCAAT/enhancer binding protein).

Laboratorio de Nutrición Tejido Adiposo Blanco Distribución Extensa Importante en el adulto Ubicación : Función : Dérmico Subcutáneo Mediastínico Mesentérico Perigonadal Perirrenal Retroperitoneal Reserva Energética Protección mecánica Aislamiento Térmico Función Secretora

Laboratorio de Nutrición Tejido Adiposo Pardo Distribución menos extensa Ubicación : Función : Importante en el Recién Nacido Cervical Interescapular Regulación Térmica

Laboratorio de Nutrición Tejido Adiposo Pardo Función Termorregulación UCP 1 (termogenina) exclusiva del TAP 1972 1976 Baja eficiencia energética de los adipocitos pardos. Nicholls lo atribuye a la acción de una proteína. Proteína 32 k. Da 300 aminoácidos (dímero) Ubicada en la membrana interna mitocondrial Actúa en la cadena respiratoria desacoplando la síntesis de ATP UCP 1 ( Uncoupling protein ) cumple un rol importante en la producción de calor (termogénesis). UCP 2, UCP 3, UCP 4, UCP 5 Es activada en respuesta al frió, por Catecolaminas y hormonas tiroideas.

Laboratorio de Nutrición Acción de la proteína desacoplante Tejido Adiposo Pardo

Laboratorio de Nutrición Tejido Adiposo Blanco Concepto Tradicional Tejido pasivo Reserva Energética La grasa posee mayor densidad energética que los carbohidratos Se almacena en forma anhidra, en menor volumen Lipogénesis y lipolisis

Laboratorio de Nutrición La lipogénesis es el proceso de de almacenamiento de ácidos grasos en el tejido adiposo bajo la forma de triglicéridos. Los triglicéridos son transportados por las lipoproteínas La LPL (lipoproteinlipasa) los hidroliza a ácidos grasos y glicerol Los ácidos grasos son captados por los adipocitos mediante transporte activo Y son reesterificados a triglicéridos dentro de los adipocitos Existe además lipogénesis de Novo, es decir a partir de otros precursores como la glucosa. Lipogénesis

Laboratorio de Nutrición La lipolisis provoca la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo. Agotadas las reservas de glicógeno Lipasa hormona sensible ( HSL ) actúa Sobre los TGS Los triglicéridos son hidrolizados a glicerol y ácidos grasos. Los ácidos grasos pasan a la circulación y llegan a los tejidos periféricos, músculos e hígado. Los ácidos grasos son utilizados para la obtención de energía mediante un proceso llamado β-oxidación. Lipolisis

Laboratorio de Nutrición Concepto Actual Se le considera como un tejido endocrino muy activo. Libera diversos productos de secreción • • • Regulación de Ingesta y Gasto Energético Respuesta Inmune Función Vascular Tejido Adiposo Blanco

Laboratorio de Nutrición Adipocitokinas Proteínas metabólicamente Activas Elevadas en obesidad Funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas

Laboratorio de Nutrición Adipocitokinas

Laboratorio de Nutrición ¿ Que relación existe entre el Tejido Adiposo y la obesidad ? El aumento del tejido adiposo corporal a un nivel que implica riesgo para la salud se conoce como obesidad.

Laboratorio de Nutrición Obesidad En las ultimas décadas ha existido un aumento explosivo del sobrepeso y la obesidad tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo. En Chile 1988 13 % en hombres y 20 % en mujeres 1992 Se estima una prevalencia de obesidad de alrededor del 39. 3% para las mujeres y del 20% para los hombres.

Laboratorio de Nutrición Clasificación Índice de masa corporal Se utiliza para la clasificación de la obesidad La correlación del IMC con la grasa corporal es de 0, 7 a 0, 8 cuando ésta se determina mediante la medición directa de la densidad corporal.

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Laboratorio de Nutrición Obesidad Constituye un factor de riesgo para otras enfermedades tales como : Síndrome Metabólico Enfermedad Coronaria Hipertensión Diabetes Cáncer

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Laboratorio de Nutrición Distribución del Tejido Adiposo Existe una diferencia en la distribución en relación al Sexo. La mujer presenta un patrón periférico fundamentalmente Fémoro-glúteo El hombre tiende a una distribución abdominal Este tipo se asocia a complicaciones metabólicas

¿ Que papel juegan las adipocitokinas en la obesidad ?

Laboratorio de Nutrición Las adipocitokinas adiponectina Leptina

Laboratorio de Nutrición LEPTINA ü Proteina de 146 aminoácidos, 16 k. Da ü Codificada por el gen ob ü Producida por: Tejido adiposo (principalmente) Placenta – músculo esquelético – epitelio gástrico – glándula mamaria ü Circula libre o ligada a proteínas plasmáticas ü Su concentración refleja la cantidad de masa adiposa del organismo ü Vida media de 25 minutos en su forma endógena ü Eliminación por vía renal

Laboratorio de Nutrición EL RECEPTOR DE LA LEPTINA ü Identificado 1995 por Tartaglia ü Existen al menos 6 isoformas ü Posee 3 dominios: extracelular, transmembrana e intracelular ü Las formas largas se encuentran en el hipotálamo y actúan a nivel del SNC ü Las formas cortas se encuentran en el pulmón, riñón, hígado, páncreas, ovarios, testículos, músculo esquelético, tejido adiposo y tracto gastrointestinal y se relacionan con el transporte de la leptina

Laboratorio de Nutrición EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA LEPTINA ü Está involucrada en la reproducción, actúa regulando algunas hormonas endocrinas ü En la hematopoyesis, influye en el desarrollo de las células T y los macrófagos ü En la respuesta inmune, incrementando la producción de citokinas ü En la osteogénesis, aumentando la actividad reabsortiva del hueso y la hipermineralización del mismo

Laboratorio de Nutrición EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA LEPTINA EN LA OBESIDAD ü Está involucrada en la regulación del balance energético ü En el control del apetito como factor de saciedad ü y en el control del peso corporal

Laboratorio de Nutrición LEPTINA ü Circula en el plasma, en sujetos normopeso, en concentraciones entre 1 a 15 ng/ml ü La determinación puede realizarse por radio inmunoanálisis o bien mediante enzimo inmunoensayo ü Se ha demostrado una correlación positiva entre IMC y leptina

Laboratorio de Nutrición MODELOS GENÉTICOS DE OBESIDAD Ratón ob/ob Ratón db/db FENOTIPO ü Obesidad y Diabetes ü Hiperfagia ü Hipotiroidismo ü Infertilidad

Laboratorio de Nutrición ESTUDIOS EXPERIMENTALES ü Diseñado por Coleman en 1978 ü Conecta el intestino delgado de los dos ratones ü El ratón obeso normaliza su peso, “factor de saciedad”

Laboratorio de Nutrición Control de la ingesta alimentaria El gen ob (mutado) determina la síntesis de una proteína anómala que, al ser incapaz de unirse a su receptor específico, no puede desempeñar el papel de "hormona de la saciedad", dando lugar al desarrollo de obesidad e hiperfagia.

Laboratorio de Nutrición ESTUDIOS CLÍNICOS ü En la literatura existen muy pocos casos descritos de mutaciones ü Hasta hoy se han reportado dos familias con obesidad por déficit congénito de leptina similar al ratón ob/ob y ü una familia con deficiencia del receptor de leptina similar al modelo db/db.

Laboratorio de Nutrición ESTUDIOS CLÍNICOS ü Niña de 9 años que al nacer presenta hiperfagia ü A los 4 meses comenzó a subir de peso ü Al comenzar la terapia con leptina pesaba 94, 4 Kg y medía 140 cm (IMC 48) ü La leptina fue administrada por vía subcutánea, sin provocar reacciones locales ni sistémicas ü El tratamiento se mantuvo durante 1 año

Laboratorio de Nutrición ESTUDIOS CLÍNICOS ü A los 2 meses de tratamiento se detectaron anticuerpos contra la leptina ü Permanecieron durante todo el tratamiento sin interferir en la respuesta terapéutica ü La leptina modificó rápidamente la ingesta alimentaria (7 días) ü Al año perdió 16, 4 Kg

Laboratorio de Nutrición REGULADOR DEL PESO CORPORAL ü Estudios realizados con leptina en sujetos obesos no han logrado resultados positivos ü Se sostiene que el problema más bien reside en un estado de resistencia a la leptina más que a un déficit de la misma ü Esta resistencia puede incluir: defectos en al transporte, alteraciones a nivel del receptor o pos receptor una señal hipotalámica reducida (up regulation de los inhibidores de la leptina)

Laboratorio de Nutrición HIPÓTESIS SOBRE EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LA LEPTINA Transporte saturable Gasto energético y la oxidación grasa Ingesta calórica y el peso corporal

Laboratorio de Nutrición CONCLUSIONES ü De acuerdo a los últimos estudios se sostiene que la leptina actúa básicamente como un regulador de la homeostasis energética ü La presencia de concentraciones bajas de leptina es señal de un balance energético negativo con bajas reservas calóricas y esta señal es más significativa que los niveles aumentados de leptina ü El aumento de la sensación de hambre durante la dieta es directamente proporcional al descenso en la concentración de la proteína

Laboratorio de Nutrición CONCLUSIONES ü Por lo tanto, niveles bajos de leptina durante la pérdida de peso pueden contribuir a la sensación de hambre, a disminuir el metabolismo basal y por ende, a ganar peso ü Se requieren nuevos estudios para determinar si la terapia de reemplazo con leptina o el uso de estrategias que incrementen la producción endógena de leptina prevendrían la caída de los niveles de ésta durante la baja de peso

Laboratorio de Nutrición ADIPONECTINA ü Proteína formada por 244 aminoácidos, con una masa molecular de 30 k. Da y con 4 dominios: una secuencia amino terminal, un dominio variable de 28 aminoácidos, un dominio colágeno y finalmente un dominio globular carboxi terminal ü Es producida exclusivamente por el tejido adiposo blanco

Laboratorio de Nutrición ADIPONECTINA ü La proteína circula en el plasma como estructura trimérica, hexamérica y polimérica ü La adiponectina monomérica no se ha encontrado en la circulación sanguínea y parece confinada al adiposito ü Los métodos para medir la concentración plasmática incluyen radio inmunoanálisis que mide formas multiméricas y enzimo inmunoensayo que reconoce el monómero desnaturalizado

Laboratorio de Nutrición ADIPONECTINA üCircula en el plasma en concentraciones entre 5 a 30 µg/ml ü Sus niveles circulantes son más bajos en hombres que en mujeres ü Se ha demostrado una relación inversa entre IMC y adiponectina ü Asimismo, se han reportado niveles plasmáticos bajos en sujetos hipertensos y diabéticos

Laboratorio de Nutrición RECEPTORES DE LA ADIPONECTINA üHasta la fecha, se han identificado 2 receptores para la adiponectina ü Adipo. R 1 se expresa fundamentalmente en el músculo esquelético ü Adipo. R 2, predominantemente en el hígado ü Se cree que se expresan estimulando la oxidación de los ácidos grasos y la utilización de la glucosa por medio de la adiponectina

Laboratorio de Nutrición ESTUDIOS CLÍNICOS ü Los niveles circulantes de adiponectina dependen del sexo. ü Se ha demostrado que los andrógenos disminuyen la secreción de adiponectina in vitro

Laboratorio de Nutrición ESTUDIOS CLÍNICOS ü La concentración de adiponectina también depende de la distribución de la masa grasa. ü Es conocido que mujeres con distribución femoro-glútea tienen adipositos de menor tamaño y en mayor cantidad ü La menor secreción de adiponectina puede contribuir a la bien conocida relación entre el depósito de grasa abdominal y la resistencia a la insulina

Laboratorio de Nutrición ESTUDIOS CLÍNICOS ü Se ha demostrado que la baja de peso inducida por dieta aumenta los niveles de m. RNA de la adiponectina en el tejido adiposo abdominal así como los niveles plasmáticos circulantes ü Las bajas concentraciones de adiponectina en individuos obesos mórbidos se normalizan después de la baja de peso, inducida por cirugía de bypass gástrico ü Los pacientes con los niveles más bajos logran la mayor pérdida de peso después de la cirugía

Laboratorio de Nutrición ESTUDIOS CLÍNICOS ü Actúa a nivel del ateroma, suprimiendo la migración monocito/macrófago y su transformación a célula espumosa inhibiendo así el proceso inflamatorio y la posible aterogénesis

Laboratorio de Nutrición MECANISMO DE ACCIÓN El tejido adiposo intra-abdominal es el mayor productor de adiponectina y ácidos grasos libres. La adiponectina aumenta el efecto de la insulina sobre la inhibición de la producción hepática de glucosa. Asimismo, mejora la oxidación de los ácidos grasos, disminuye los niveles de ácidos grasos libres, reduce el depósito de grasa del hígado y músculo, mejorando así la utilización de la glucosa a nivel periférico.

Laboratorio de Nutrición CONCLUSIONES ü La adiponectina, a diferencia del resto de las adipocitokinas, presenta una correlación negativa entre el grado de obesidad y sus niveles circulantes ü Los bajos niveles circulantes de adiponectina se asocian con un aumento del contenido de triglicéridos en el hígado y músculos. ü Tiene un efecto antiinflamatorio sobre el endotelio vascular ü Su relación con la obesidad es a través de la insulina. Se considera que la adiponectina es capaz de aumentar la sensibilidad de ésta - acción sensibilizante.