La toxicocintique dans lvaluation des risques Alain BousquetMlou
La toxicocinétique dans l’évaluation des risques Alain Bousquet-Mélou Laboratoire de Physiologie-Pharmacologie-Thérapeutique UMR 1436 In. The. Res INRA ENVT Septembre 2018
Les étapes de l’analyse des risques 1. Évaluation des risques Identification des dangers Évaluation de l’exposition Évaluation qualitative et/ou quantitative de l’exposition TK Estimation quantitative de la fréquence des effets adverses susceptibles de se produire dans une population Caractérisation du danger Caractérisation du risque relation dose/réponse 2. Gestion du risque 3. Communication sur le risque
Les principales voies d’exposition aux contaminants Sources d’émission Air Eau Sol Aliment [Dose ou Exposition] Externe Inhalation Percutané Ingestion Inhalation Percutané Dose ou Exposition Interne Ingestion
Apports de la toxicocinétique 1. Apports qualitatifs ou semi-quantitatifs • • • 2. Y-a-t-il exposition « interne » ? Le profil d’exposition chez l’espèce expérimentale est-il représentatif de celui de l’espèce d’intérêt ? Interprétation minimale des données Apports quantitatifs: dosimétrie/modélisation • • Relation dose/exposition/effet Extrapolations interspécifiques Évaluer ou moduler les facteurs d’incertitude Estimer une dose de référence / établir une norme en prenant en compte les différentes sources de variabilité (Monte Carlo)
Apports de la toxicocinétique
Apport de la toxicocinétique à l’évaluation de l’exposition interne
Les paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent l’exposition Introduction_PK/PD click
Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets EFFET Dose externe DOSE EFFET Dose interne AUC=dose*biodispo/clairance Une moindre dispersion est attendue dans la relation AUC/effet que dans la relation dose/effet Intro-8
Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris Frequence Rapport des Doses externes Rapport des Doses internes AUC rat / AUC homme DT rat / DT homme Intro-9
La relation issue de l’approche TK/TD : de l’exposition interne connue à la dose externe PD Dose = Clairance plasmatique x concentration de référence Biodisponibilité PK TK Dose de référence (BMD) Dose journalière admissible Dose journalière tolérable Dose sans effet observé Dose sans effet nocif observé (NOAEL)
La relation issue de l’approche TK/TD : de la dose externe connue à l’exposition interne Variable PK espèce/substance/voie d’absorption Dose interne exposition Paramètre PK espèce/substance Dose externe
Extrapolation interspécifique • Hypothèse : L’espèce « modèle » a la même sensibilité au xénobiotique (toxique) que l’espèce humaine • Objectif : Calculer la dose permettant d’obtenir la même exposition (AUC) chez les 2 espèces (et donc les mêmes effets) • Dose = AUC x Cl Dose rat AUChomme= AUCrat = Clrat Dose homme = Dose rat X Clhomme Clrat = Dose homme Clhomme
Extrapolation interspécifique Dose espèce 2 = Dose espèce 1 x Cl espèce 2 Cl espèce 1
Extrapolation interspécifique Extrapolation de l’animal à l’homme • Que faire quand la clairance chez l’homme est inconnue? • Approche allométrique
Allométrie : Des similitudes … q Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire Inhalation exhalation Echanges gazeux Poumon Perfusion lente Perfusion rapide Ingestion Tissu adipeux Estomac Rein Intestin Foie Fèces Urine Métabolisme
Allométrie : … et des différences de format Baleine bleue: >108 g Eléphant: 106 -107 g Musaraigne 2 g
Allométrie : … et des différences de format q L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie
Extrapolation interspécifique Log parametre Relation allométrique Log y = a + b Log Poids y = coefficient x. Poidsb Log Poids
Extrapolation interspécifique Dose espèce 2 = Dose espèce 1 x a. Pb esp. 2 a. Pb esp. 1
Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers
Extrapolation interspécifique La « loi » des surface • Le métabolisme du xénobiotique est fonction de la surface corporel ou du poids métabolique • Dosehomme = sf Dosesouris – sf = (BWhomme/BWsouris)b – b est fixé empiriquement à 0. 66 ou 0. 75
Apport de la TK et de la TD à la sélection des facteurs d’incertitude
Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité Différences interspécifiques 10 KINETICS Variabilité interindividuelle 10 DYNAMICS KINETICS DYNAMICS Extrapolation d’un groupe d’animaux d’expérience à l’homme moyen et de l’homme moyen aux sous-groupes de population potentiellement sensible
Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité
Les facteurs d’incertitude (de variabilité, de sécurité…) • Valeur par défaut: 100 ou plus • Doivent refléter: – La variabilité PK & PD au sein des populations humaines – L’incertitude de l’extrapolation animal/homme (=10) – Incertitude dans les extrapolations liées à la durée des études (souvent plus courtes que pour l’espace d’inférence) – Incertitudes liées dans les extrapolations d’une DMENO (LOAEL) à une DSENO (NOAEL)
Les facteurs d’incertitude par défaut: Remplacement par des données expérimentales • Initiative de l’IPCS en 2001: utilisation des Chemical-specific adjustment factors (CSAF) c’est-à-dire de données expérimentales pour moduler ou remplacer les facteurs par défaut 1. CSAF pour le passage toxicocinétique animal/homme – Données PK 2. CSAF pour le passage toxicodynamique – Données PK/PD ex: animal/homme (ex: EC 10 animal vs. EC 10 homme) 3. CSAF pour la variabilité PK chez l’homme – PK de population 4. CSAF pour la variabilité PD chez l’homme – PK/PD de population Toxicology letters 2003 138 151 -160
Prediction de la variabilité TK ou TK/TD au sein de la population humaine avec des simulations Monte Carlo
Modèles probabilistes (stochastiques) • Prise en compte des différentes sources de variabilité et d’incertitude dans l’estimation de l’exposition
Simulations Monte Carlo Les simulations MC permettent d’introduire de la variabilité dans un modèle – Modèle déterministe Prend en compte la moyenne ou tout autre simple valeur fixée (point estimate) Donne une seule valeur possible – Modèle Stochastique Prend en compte la variance des paramètres et les covariances entre paramètres Donne une étendue de valeurs probables
Estimation d’une dose par simulation de type Monte Carlo (valeurs en points fixes remplacées par des distributions) Log normal distribution: Dose « couvrant » un certain pourcentage de la population Uniform distribution:
Distribution des doses : par exemple la NOAEL Dose distribution
Monte Carlo - Home Page Mc. Namara et al. Design, development and validation of software for modelling dietary exposure to food chemicals and nutrients Food additives and contaminants 2003 vol 20 pp. S 8 -S 26
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