La thrombolyse dans la maladie veineuse thromboembolique Dr

La thrombolyse dans la maladie veineuse thromboembolique Dr Georges Dabar Service de Pneumologie et Réanimation Médicale Hôpital Hôtel Dieu Beyrouth, Liban

Cas n n Homme de 70 ans, diabétique, non tabagique se présente pour dyspnée aigue d’effort épisodique d’installation progressive sur quatre jours Signes vitaux: TA=10/6, Pouls=120/min, temp: 36. 5 Auscultation pulmonaire: RAS, pas de turgescence des jugulaires, pas d’OMI, Mollets souples Biologie • • GDS: p. H 7. 42, p. CO 2=28, p. O 2=69, RA=18, SAO 2=95%. D-dimeres: 6. Troponin T: neg BNP: 165

Investigations -Rx thorax: Normale -ECG: tachycardie sinusale, BAV I -Echo coeur SIV paradoxal avec anomalies de la fonction diastolique du VG, IA minime, VD dilaté et hypokinétique Flux de l’AP en faveur d’une HTAP

Angioscan thoracique Embolie pulmonaire massive intéressant les deux artères pulmonaires droites et gauches ainsi que leurs branches principales aux divisions segmentaires et par endroits sous segmentaires n Phlébite intéressant la veine poplitée droite n

Faut-il faire une thrombolyse chez ce patient?

Objectifs de la thrombolyse dans la maladie veineuse thromboembolique Amélioration rapide de la perfusion du poumon n Amélioration rapide de la dysfonction du ventricule droit et de son impact sur le débit cardiaque n Elimination de la source d’emboles n

Thrombolyse dans la maladie veineuse thromboembolique Avantages n n n Lyse rapide du caillot Amélioration rapide de l’hémodynamique Diminution de la mortalité à court terme Inconvénients n n Hémorragie mineur ou majeur Niveau d’évidence sur l’effet à long terme faible

L’effet visuel positif N Engl J Med 2002 24 heures plus tard après thrombolyse

n n 1970 UPET: streptokinase: lyse plus rapide des emboles en comparaison à l’héparine 1974 USPET pas d’amélioration de la survie 1993 Goldhaber : Actilyse: amélioration rapide de la gazométrie et de la scintigraphie de perfusion 2002 Konstantinides: alteplase vs héparine: Diminution du risque de détérioration clinique des patients initialement stables mais avec dysfonctionnement du VD

Echocardio. n n Dysfonctionnement du VD survient suite à une diminution de 30% de la perfusion pulmonaire ETO diagnostique 80% des embolies massives centrales • Goldhaber SZ. Ann Intern Med 2002

Thrombolyse: évaluation du risque n Contre indication absolue n n n n Hémorragie intracrânienne Néoplasie, malformation artério-veineuse, anévrysme cérébral connue Coagulopathie connue Trauma crânien important Hémorragie interne active Chirurgie spinale ou intracrânienne dans les 3 mois AVC dans les 2 mois n Contre indication relative n n n n n Hémorragie interne récente Chirurgie ou biopsie d’organe récente Trauma récent ou massage cardiaque Ponction veineuse profonde non compressible Hypertension artérielle non contrôlée Risque de thrombose du cœur G Grosesse Rétinopathie diabétique Age > 75 ans

Thrombolyse et impact sur la Mortalité dans l’EP Mortalité en général n Mortalité dans les EP avec état de choc n Mortalité dans l’EP avec dysfonctionnement du VD mais sans choc n

Thrombolyse et impact sur la Mortalité dans l’EP en général Cochran 2009 : mortalité dans 8 essais cliniques qui ont porté sur 679 patients n 16 décès avec héparine et 15 avec les thrombolytiques n Pas de bénéfices sur la mortalité n

Thrombolyse et impact sur la mortalité dans l’EP avec état de choc n n Recommandation 1 B de l’ACCP Une étude randomisée sur 8 patients • Jerjes-Sanchez C et al: Streptokinase and heparin versus heparin alone in massive pulmonary embolism: a randomized controlled trial. J Thrombolysis 1995 n n n Le diagnostic d’EP sur suspicion clinique Survie de tous les patients thrombolysés et décès de tous les patients traités par héparine seulement Une analyse du sous-groupe des patients en état de choc de 5 études montre un bénéfice non significatif de la thrombolyse comparée à l’héparine sur la mortalité 6. 2% vs 12. 7% avec OR 0. 47 (0. 20 -1. 10) • Wan S et al: Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation 2004

Thrombolyse et impact sur la mortalité dans l’EP avec dysfonctionnement du VD mais sans choc n n n 30 -50% des patients Recommandation 2 B de l’ACCP: patient à haut risque clinique et sans état de choc (dysfonctionnement VD) avec très faible risque de saignement Stratification des patients • Konstantanides S et al: Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med 2002 n n Mortalité hospitalière et détérioration clinique nécessitant une escalade thérapeutique (défaillance respiratoire, choc, ventilation mécanique, vasoamines, thrombolyse) sont diminués dans le groupe thrombolyse 11% vs 24% (p=0. 006) Mortalité en général 3. 4% vs 2. 2% (NS)

Stratification des malades avec dysfonctionnement VD sans hypotension n Mortalité selon les biomarqueurs n Troponine T • leur négativité a une bonne valeur prédictive négative sur la mortalité • Délai de 6 -12 h • Giannitsis E et al: Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism. Circulation 2000 n BNP • Valeur prédictive négative élevée pour la mortalité mais valeur prédictive positive pour l’EP basse 12 -23% n n Thrombus résiduel important aux membres Hypoxie sévère

Méthode d’administration des thrombolytiques dans l’EP n Systémique ou localisée • Patients incapables de recevoir une thrombolyse systémique ± rupture mécanique ACCP 2 C • Intravenous and intrapulmonary recombinant tissue-type plasminogen activator in the treatment of acute massive pulmonary embolism. Verstraete M et al. Circulation 1988 n Bolus ou continue • Bolus = 0. 6 mg/kg/15 min (maximum, 50 mg) ou 100 mg d’Actilyse < 2 h • Pas de différence de point de vue mortalité ou complications • Goldhaber et al Chest 1994 n Le standard: • Actilyse 100 mg IV systémique < 2 h

Agents et posologies d’agents thrombolytiques n Streptokinase 250, 000 U en 30 -min puis 100, 000 U/hr en 12– 24 hr n n Urokinase 4400 U/kg 10 -min période, suivie par 4400 U/kg en 12– 24 h n n régime accéléré 3 million U en 2 -hr Alteplase 100 mg en 2 -hr n n Régime accéléré 1. 5 million IU en 2 -hr Régime accéléré 0. 6 mg/kg en 15 -min Reteplase, Tenecteplase (non approuvés)

Impact hémodynamiques d’une EP massive n Après une embolie pulmonaire massive • Augmentation brutale de la pression pulmonaire • Défaillance du ventricule droit • Diminution du volume ejectionel du ventricule gauche • Diminution du débit cardiaque • Hypotension, choc et arrêt cardiaque n Après thrombolyse dans les 24 heures • Diminution de la pression pulmonaire • Des résistances vasculaires pulmonaires • Amélioration de l’indexe cardiaque n Après héparine n même type de changement hémodynamiques mais délai d’une semaine • Fleming TR et al. Ann Intern Med 1996

Effet de la thrombolyse sur la fonction pulmonaire n Mesure de la capacité de diffusion un an après un événement embolique: effet de thrombolyse en comparaison avec l’héparine n n n Même degré de résolution des caillots sur scintigraphie de perfusion La diffusion est améliorée dans le groupe de thrombolyse à 2 semaines et cette différence ce maintien à un an comparé à l’héparine 7 ans après l'événement une augmentation des résistances pulmonaire et de la pression pulmonaire à l’effort sont observés dans le groupe héparine • Sharma GVRK et al. Effect of thrombolytic therapy on pulmonary-capillary blood volume in patients with pulmonary embolism. N Engl J Med 1980 • Sarma GVRK et al. Long-term benefit of thrombolytic therapy in patients with pulmonary embolism. Vasc Med 2000

Facteurs associés au risque d’une hypertension artérielle pulmonaire chronique (4% jusqu’à 2 ans puis stable) N Engl J Med 2004

Thrombolyse et effet sur le saignement majeur, mineur et intracrânien Wan S et al: Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation 2004

Délai d’administration de la thrombolyse Bénéfice d’une thrombolyse s’étend jusqu’à 14 jours après l’embolie n L’avantage est surtout dans les heures initiales de cet intervalle n

Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology Eur Heart J 2008

Thrombolyse pour phlébite n n Les agents thrombolytiques dissolvent les caillots rapidement et rétablissent la circulation veineuse La voie systémique et locale provoquent plus de saignement que l’héparine Les études cliniques ne sont pas concluantes sur la diminution du syndrome post-phlébitique La thrombolyse est réservée pour les ischémies sévères phlegmasia cerulea dolens qui durent moins qu’une semaine et risque faible de saignement • Wells et al. Thrombolysis in deep vein thrombosis: is there still an indication? Thromb Haemost 2001

Thrombolyse pour phlébite: posologie n n Streptokinase (FDA) 250, 000 U en bolus suivi d’une infusion de 100, 000 U/heure pour 72 heures. Actilyse 0. 5 mg/kg en 8 heures peut être répétée une fois 24 heures plus tard

Evolution du cas clinique n n Amélioration de la symptomatologie et de l’hypoxie Echo coeur J 3 post thrombolyse: n n n Régression de la dilatation des cavités droites et de l’HTAP Amélioration de la fonction du VD et du flux de l’AP SIV moins paradoxal