La teoria delleducazione e della selezione clonale TEORIA

La teoria dell’educazione e della selezione clonale: TEORIA DELL’EDUCAZIONE n Nell’organismo non esistono tanti cloni di linfociti diversi, quelli presenti si “adattano” al patogeno incontrato di volta in volta, diventando specifici per esso. Da vari decenni, grazie a numerose prove sperimentali, si è visto che tale teoria è del tutto infondata. TEORIA DELLA SELEZIONE CLONALE (Jerne, 1955) n Quando il patogeno viene a contatto col sistema immunitario, seleziona il clone di linfociti specifico per esso e già preformato all’interno del repertorio. Vi è un numero elevato di cloni linfocitari ognuno dei quali deriva da un singolo precursore ed è in grado di legare un singolo detrminante.

Il sistema immunitario come organo di senso: n n n Il sistema immunitario è un sistema cognitivo che permette all’organismo di interagire con l’esterno. Vi sono diversi meccanismi che ci permettono di riconoscere le forme degli oggetti e delle molecole: gli oggetti vengono riconosciuti dagli organi di senso, le molecole invece (virali, batteriche, ecc. ) dal sistema immunitario. La sopravvivenza dell’organismo dipende dall’abilità di saper riconoscere e processare una complessa varietà di stimoli interni ed esterni: il sistema neuroendocrino e il sistema immunitario sono responsabili delle omeostasi dell’organismo. I suddetti sistemi, molto probabilmente hanno una origine comune e si sono evoluti insieme integrandosi reciprocamente.

Ontogenesi delle cellule del sistema immunitario: n Come tutte le cellule del sangue, le cellule del sistema immunitario derivano da un precursore comune a livello del midollo osseo

Componenti del sistema immunitario: n n n Midollo osseo: da esso originano due linee, una che dà origine agli eritrociti (che non sono argomento di questo corso) e una che dà origine ai leucociti. Da un progenitore mieloide comune prendono origine tutte le cellule dell’immunità innata: granulociti (neutrofili, basofili ed eosinofili) e monociti/macrofagi (i macrofagi derivano dai monociti e colonizzano i tessuti). Da un progenitore linfoide prendono origine invece i linfociti T e B. Queste sono le cellule responsabili della risposta immunitaria specifica.

I tessuti linfoidi: n Le cellule coinvolte nelle risposte immunitarie sono organizzate in tessuti e organi per rispondere agli agenti esterni nel modo più rapido ed efficiente possibile. Il loro insieme prende il nome di TESSUTO LINFOIDE.

I tessuti linfoidi (continua): n n Il sistema linfoide è costituito da linfociti, cellule accessorie (macrofagi e APC) e, in alcuni tessuti, da cellule epiteliali. E’ strutturato in organi ben definiti e capsulati o in un tessuto linfoide diffuso.

I tessuti linfoidi (continua): n 1. 2. I più importanti organi dei tessuti linfoidi vengono classificati in: Primari (centrali o generativi) Secondari (periferici)

I tessuti linfoidi (continua): n 1. 2. In estrema sintesi: I linfociti vengono prodotti negli organi linfoidi primari (in cui iniziano ad esprimere i recettori per l’antigene e subiscono la maturazione fenotipica e funzionale) I linfociti sono attivi all’interno degli organi e tessuti linfoidi secondari (dove iniziano e si sviluppano le risposte dei linfociti nei confronti degli antigeni estranei)

Gli organi linfoidi primari: n n n Gli organi linfoidi primari rappresentano la sede principale dell’ontogenesi linfocitaria; in tali siti i linfociti si differenziano dalle cellule staminali linfoidi, proliferano ed evolvono in cellule mature funzionali. Nei mammiferi, le cellule T maturano nel timo, mentre le cellule B maturano nel fegato fetale e nel midollo osseo. Gli uccelli invece possiedono un organo particolare destinato alla generazione e maturazione delle cellule B, vale a dire la borsa di Fabrizio.

Gli organi linfoidi primari: TIMO n n n Il timo è il sito di maturazione dei linfociti T. Nei mammiferi il timo è un organo bilobato situato al di sopra del cuore nella cavità toracica. Ciascun lobo è organizzato in lobuli separati tra loro da tessuto connettivo. Ogni lobulo può essere diviso in una zona corticale esterna e una midollare interna.

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) n n 1. 2. Il processo maturativo dei linfociti T dipende dalla interazione dei linfociti T immaturi (timociti) con le cellule epiteliali e stromali del timo. Il microambiente timico è di diversa derivazione: Nella corticale ci sono cellule di derivazione chitodermica Nella midollare ci sono cellule di derivazione endodermica

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) n n Nella corticale sono presenti timociti immaturi e macrofagi Nella midollare sono presenti timociti maturi, cellule dendritiche (importanti perché presentano gli antigeni), corpuscoli di Hassal

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) n n A livello della midollare sono presenti invece timociti in fase più avanzata di maturazione Esiste quindi un gradiente di differenziazione (o maturazione) tra corticale e midollare

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua)

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) n 1. 2. Il microambiente timico presenta due funzioni: Funzione di tipo endocrino: produzione di fattori di crescita in grado di attrarre i pretimociti, trasformarli in timociti e farli proliferare e maturare Funzione di tipo selettivo: i linfociti, una volta arrivati a livello sub-capsulare, vanno incontro a proliferazione. Le cellule epiteliali della corticale (nurse cells) sono responsabili solo a condizione di avere una discreta affinità di interazione con essi.

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) Cellule presenti nei lobuli timici: n 3 tipi di cellule epiteliali classificabili in base alla struttura, distribuzione, funzione e fenotipo 1. Cellule nutrici epiteliali: localizzate nella corteccia esterna 2. Cellule epiteliali corticali: formano una rete epiteliale 3. Cellule epiteliali midollari: sono organizzate prevalentemente in grappoli

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) n n A livello della giunzione cortico midollare di ogni lobulo sono presenti cellule dendritiche interdigitate (IDC) e macrofagi. Le suddette cellule hanno un ruolo importante per lo sviluppo e la selezione delle cellule T.

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) n n Nei mammiferi il timo regredisce con l’età. Nell’uomo l’atrofia inizia nel periodo della pubertà e continua per tutta la vita. La zona corticale scompare completamente e ciò è dovuto alla particolare sensibilità dei timociti agli ormoni corticosteroidei. Pertanto in tutte le situazioni in cui si verifica un picco di tali ormoni (gravidanze, stress, ecc. ) si verifica un accelerazione dei processi involutivi. La zona midollare tende a non scomparire completamente e assicura pertanto una ridotta maturazione di linfociti T anche in età adulta.

Gli organi linfoidi primari: MIDOLLO (continua) n n I mammiferi non posseggono un organo distinto specifico per la linfopoiesi delle cellule B. Studi recenti (2003) hanno dimostrato che le cellule B sono presenti anche nel tessuto omentale dei feti murini e umani.

Gli organi linfoidi primari: MIDOLLO (continua) n n A livello del midollo osseo, le cellule B maturano in ristretta associazione con le cellule reticolari stromali. La maggior parte delle cellule B (>75%) che matura nel midollo osseo non raggiunge il circolo generale ma va incontro a un processo di morte programmata o apoptosi.

Gli organi linfoidi primari: MIDOLLO (continua) n n Durante l’ontogenesi delle cellule B si verifica una serie di riarrangiamenti genici e di modificazioni fenotipiche delle immunoglobuline. Le cellule B una volta mature migrano dal midollo ed adempiono le proprie funzioni nei tessuti linfoidi secondari.