LA STATISTICA NELLA CONVALIDA DEI METODI ANALITICI Giovanni

LA STATISTICA NELLA CONVALIDA DEI METODI ANALITICI Giovanni Boccardi AFI – Istituto G. Ronzoni giovanni. boccardi 2@gmail. com

Obiettivo Da ora allo step 4 di ICH Q 14/A 2(R 1) previsto per fine 2021: • come disegnare ed interpretare le convalide analitiche – in modo che siano utili per il controllo dei nostri processi, – in modo da scrivere dossier ragionevoli; • come ci prepariamo scientificamente esaminando criticamente quanto è emerso dalla letteratura regolatoria. N. B. 1. La statistica è uno strumento, la convalida è chimica analitica. N. B. 2. obiettivo irrinunciabile: capire cosa stiamo facendo. ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 2

Riferimenti regolatori • In vigore: – ICH Q 2(R 1): il concept paper non sembra mettere in discussione particolarmente i suoi contenuti. – FDA 2015: non mette in discussione Q 2(R 1), ma introduce il concetto di lifecycle del metodo analitico, – ANVISA RDC N. 166 (2017) e documenti collegati, – USP <1210> Statistical tools for procedure validation. – USP <1010> Analytical data – interpretation and treatement (in revisione: Pharmacopeial Forum 44(5) 2018) ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 3

Articoli e pubblicazioni autorevoli • Pharmacopeial Forum: 10 articoli su lifecycle of the analytical procedure, Analytical Target Profile, Control strategy, Precision and accuracy, uncertainty of the analytical results. • Articoli su Journal Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2004 – 2008 (SFTP)*. • ISO 1995: Guide to expression of uncertainty in measurement. • EURACHEM / CITAC Guide CG 4: Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement, Third edition, 2012. * lucido allegato ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 4

Partiamo dal ciclo di vita del metodo analitico Pharmacopeial Forum 43(1) Stimuli to the revision process –Proposed New USP General Chapter: The Analytical Procedure Lifecycle � 1220� ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e 5 loro convalida - Milano, 9 maggio 2019

Prima fase: sviluppo del metodo • Sarà lo scopo della linea guida ICH Q 14 • "knowledge gathering and management": chimica analitica, non solo statistica • Strumenti statistici: Design of Experiments – risk analysis; – disegni di screening; – disegni per la ricerca del design space (Qb. D). • Classificazione CNX dei fattori. ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 6

Fase 2: Qualifica del metodo (convalida classica) • Linea guida Q 2(R 1): – statistica descrittiva, – criteri di accettazione basati su performance standard ei metodi (es. Horwitz). • Cosa manca: – decisioni formali statistiche, – il legame con le specifiche, – "ATP", "Control strategy", "Uncertainty of measurement"… ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 7

Inferenza statistica: le convalide analitiche come caso particolare m popolazione tutte le analisi eseguite secondo la procedura inferenza statistica s campionare = eseguire un'analisi campione, l'analisi corrente L'inferenza statistica ci permette: – di stimare i parametri della popolazione e la loro incertezza (stima per intervalli) fare una diagnosi – di decidere con ragionevole confidenza se il nostro campione appartiene ad una popolazione ipotizzata (verifica d'ipotesi) prendere una decisione UNIVERSITA' DI PAVIA - WORKSHOP 23 rd NOVEMBER 2018 8

Difficoltà dell'inferenza statistica (es. : stima del recovery) Conoscenza della distribuzione delle variabili ( correttezza della decisione e dell'incertezza) Ho tenuto conto di tutte le fonti di variabilità? (Modello della variabilità) ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 Campionamento: - campionamento rappresentativo (es. : ho scelto un operatore molto bravo? ) Decisione di accettabilità: arbitrarietà della scelta dei limiti (ai fini della probabilità di OOS) numerosità potenza del test 9

Una migliore comprensione degli intervalli statistici • Intervalli di confidenza: forniscono il valore medio del parametro e la sua incertezza al valore di confidenza prescelto. • Intervalli di predizione: indicano l'intervallo in cui cadrà una misura futura al valore di confidenza prescelto. • Intervalli di predizione: indicano l'intervallo in cui cadrà una proporzione prestabilita delle future misure al valore di confidenza prescelto. ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 10

Intervalli di predizione: esempio USP <1210> • ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 11

Il Concept paper ICH 14/Q 2(R 2) non parla di criteri statistici: – confermerà la pratica e le richieste ANVISA sulla precisione intermedia (t-Student su due condizioni o ANOVA su 4+ condizioni? ) – confermerà le esigenze statistiche più severe di ANVISA? Tratterà invece la convalida dei metodi multivariati (NIR, Raman, ecc. ) ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 12

Linearità • ICH Q 2(R 1): confusione tra calibrazione ed accuratezza • Evoluzione: focalizzazione sull'accuratezza della calibrazione del metodo: – correttezza della scelta della curva di calibrazione, – proporzionalità, – effetto matrice. ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 13

Fase 3: applicazione del metodo • La sorveglianza delle performance del metodo è oggi parte integrante delle convalide (come in EMA biologici): – risultati SST – precisione standard ripetuti, – frequenza OOS dovuti al laboratorio, ecc. • Strumenti statistici: – carte di controllo, ANOVA – simili a PQR. ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 14

Proposte • Per le associazioni: – in questi due anni per comprendere gli sviluppi ed i gap da colmare, – promuovere una migliore conoscenza della statistica (scopi, significato, metodi). • Per ogni azienda, controllo qualità o team di sviluppo analitico: – pensare ad un referente in ogni struttura, anche se si ricorre a consulenti, – rielaborare dati storici con nuovi criteri di accettazione. ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 15

Ringraziamenti • • Gruppo di Studio AFI Controllo Qualità e Sviluppo Analitico Daniele Fraioli Chiara Scotti Giorgio Marrubini Gruppo di Studio AFI di Convalide Camillo Melzi Marina Figini ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 16

Allegato: Articoli SFSTP Harmonization of strategies for the validation of quantitative analytical procedures - A SFSTP proposal, Ph. Hubert et al. : • Part I, J. Pharm. Biomed. Anal. 36 (2004) 579– 586 • Part II, J. Pharm. Biomed. Anal. 45 (2007) 70– 81 • Part III, J. Pharm. Biomed. Anal. 45 (2007) 82– 96 • Part IV, J. Pharm. Biomed. Anal. 48 (2008) 760– 771 ICH 14: sviluppo delle procedure analitiche e loro convalida - Milano, 9 maggio 2019 17