LA SPERIMENTAZIONE CLINICA SILVIO GARATTINI Roma 19 Giugno

LA SPERIMENTAZIONE CLINICA SILVIO GARATTINI Roma, 19 Giugno 2014

• UN PO’ DI VOCABOLARIO

PRECLINICA • DEFINIZIONE DEL TARGET • STUDI IN VITRO • MODELLI ANIMALI ACUTA • STUDI DI TOSSICOLOGIA CRONICA • FARMACOCINETICA RIPRODUZIONE • STUDI COMPARATIVI CANCEROGENESI

SPERIMENTAZIONE CLINICA FASE 1 Ricerca della tollerabilità FASE 2 Ricerca iniziale della efficacia FASE 3 Studio Clinico Controllato

SPERIMENTAZIONE CLINICA FASE 4 Postmarketing • Impiego nella clinica corrente • Interazioni con altri farmaci • Raccolta effetti tossici

SPERIMENTAZIONE CLINICA Deve essere approvata da • COMITATO ETICO • AUTORITA’ COMPETENTE (AIFA)

TRATTAMENTO COMPASSIONEVOLE VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO UN PRODOTTO CON DOCUMENTATA EFFICACIA, MA NON ANCORA AUTORIZZATO ALLA COMMERCIALIZZAZIONE. IL TRATTAMENTO COMPASSIONEVOLE NON E’ SPERIMENTAZIONE CLINICA.

TRATTAMENTO OFF-LABEL VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO UN PRODOTTO IN COMMERCIO PER UNA INDICAZIONE TERAPEUTICA NON APPROVATA, MA PER CUI ESISTE UNA DOCUMENTAZIONE DI EFFICACIA. VIENE UTILIZZATO QUANDO NON VI SIANO VALIDE ALTERNATIVE.

• UN PO’ DI VOCABOLARIO • IL PROTOCOLLO

PROTOCOLLO • REVISIONE SISTEMATICA/METANALISI • OBIETTIVO • INCLUSIONE/ESCLUSIONE • TRATTAMENTI • RANDOMIZZAZIONE E CECITA’ • END-POINTS (SURROGATI TERAPEUTICI) • REAZIONI AVVERSE • CALCOLO DELLA NUMEROSITA’ • ANALISI STATISTICA

CONSENSO INFORMATO IL PAZIENTE DEVE ESSERE INFORMATO IN MODO COMPRENSIBILE SULLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO E SULLE RAGIONI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA. CREARE GRANDI ATTESE E/O SFRUTTARE L’EMOTIVITA’ NON GARANTISCE LA VALIDITA’ DEL CONSENSO.

• UN PO’ DI VOCABOLARIO • IL PROTOCOLLO • EVIDENZA

EVIDENZA E’ IL CONTRARIO DI IMPRESSIONE. E’ IL RISULTATO DI STUDI CLINICI CHE DIMOSTRANO QUALITA’, EFFICACIA, SICUREZZA E VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO.

INCERTEZZA

SI RISCHIO DI INTRODURRE UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO INCERTEZZA

SI RISCHIO DI INTRODURRE UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO INCERTEZZA NO RISCHIO DI PERDERE UN TRATTAMENTO ATTIVO

INCERTEZZA SI RISCHIO DI INTRODURRE UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO NO RISCHIO DI PERDERE UN TRATTAMENTO ATTIVO STUDIO CLINICO CONTROLLATO

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • ABUSO DEL PLACEBO

RELATIVE RISK REDUCTION OF RELAPSES IN RESPECT TO PLACEBO IFNb-1 a 32 % (1996) IFNb-1 b 28 % (1995) GLATIRAMER 29 % (1995)

RCT CARRIED OUT AGAINST PLACEBO CLADRIBINE (2010) DIRUCOTIDE (2011) NATALIZUMAB (2006) TERIFLUNOMIDE (2011) FINGOLIMOD (2010) LAQUINIMOD (2012)

EXCESS OF RELAPSES THAT COULD BE AVOIDED IF A COMPARATOR WOULD HAVE BEEN USED INSTEAD OF PLACEBO CLADRIBINE 79 DIRUCOTIDE 21 NATALIZUMAB 138 TERIFLUNOMIDE 123 FINGOLIMOD 100 LAQUIMOD 130 TOTAL RELAPSES 591 Garattini et al. , 2012

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • ABUSO DEL PLACEBO • COMPARATORE INAPPROPRIATO

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • ABUSO DEL PLACEBO • COMPARATORE INAPPROPRIATO • DISEGNI DI NON INFERIORITÀ

NEGLI STUDI DI NON-INFERIORITÀ SI TESTA L’IPOTESI CHE UN FARMACO SIA PEGGIO DEL CONTROLLO, UN’IPOTESI CHIARAMENTE DISCUTIBILE DAL PUNTO DI VISTA ETICO.

GLI STUDI DI NON–INFERIORITÀ • NON DOVREBBERO ESSERE PRESI IN CONSIDERAZIONE DALL’ACCADEMIA • NON DOVREBBERO ESSERE ACCETTATI PER L’APPROVAZIONE DI UN NUOVO FARMACO

THREE ARM TRIAL RANDOMIZATION PLACEBO COMPARATOR NEW DRUG PLACEBO IS NOT NECESSARY IN THE DESIGN OF SUPERIORITY

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • ABUSO DEL PLACEBO • COMPARATORE INAPPROPRIATO • DISEGNI DI NON INFERIORITÀ • PARAMETRI SURROGATI

NSCLC and TKI XIAO et al. , 2012

XIAO et al. , 2012

XIAO et al. , 2012

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • ABUSO DEL PLACEBO • COMPARATORE INAPPROPRIATO • DISEGNI DI NON INFERIORITÀ • PARAMETRI SURROGATI • POPOLAZIONI FRAGILI

• 80% DEI PAZIENTI CHE SOFFRONO DI UNA INSUFFICIENZA CARDIACA HANNO UN ETÀ SUPERIORE AI 65 ANNI • NEGLI STUDI PIÙ IMPORTANTI RIGUARDANTI L’INSUFFICIENZA CARDIACA I PAZIENTI CON PIÙ DI 65 ANNI SONO SOLO IL 20%

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • ABUSO DEL PLACEBO • COMPARATORE INAPPROPRIATO • DISEGNI DI NON INFERIORITÀ • PARAMETRI SURROGATI • POPOLAZIONI FRAGILI • REAZIONI AVVERSE

• UN PO’ DI VOCABOLARIO • IL PROTOCOLLO • EVIDENZA • ETICA

ETICA DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI • RILEVANZA DELL’OBIETTIVO • PARTECIPAZIONE ALLA PREPARAZIONE DEL PROTOCOLLO • REGISTRAZIONE DEL PROTOCOLLO • INDIPENDENZA NELLA CONDOTTA DELLO STUDIO • PROPRIETÀ DEI DATI FINO ALLA PUBBLICAZIONE • PUBBLICAZIONE INDIPENDENTEMENTE DAI RISULTATI

Non-publication of large randomized clinical trials: cross sectional analysis Christopher W Jones attending physician, Lara Handler school of medicine liaison librarian, Karen E Crowell clinical information specialist 2, Lukas G Keil research assistant, Mark A Weaver assistant professor, Timothy F Platts-Mills assistant professor Of 585 registered trials, 171 (29%) remained unpublished. These 171 unpublished trials had an estimated total enrollment of 299 763 study participants. The median time between study completion and the final literature search was 60 months for unpublished trials. BMJ 2013; 347: f 6104 doi:

RISULTATI DELLO STUDI SOSTENUTI DALL’INDUSTRIA STUDI INDIPENDENTI FAVOREVOLI 98 % 79 % NON FAVOREVOLI 02 % 21 % Cho e Bero, 1996

COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA OGGI I DATI RIGUARDANTI GLI STUDI PRECLINICI E CLINICI SUI FARMACI SONO SECRETATI DOMANI L’ACCESSO AI DATI DEVE ESSERE LA REGOLA

COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA OGGI QUALITÀ, EFFICACIA, SICUREZZA DOMANI QUALITÀ, EFFICACIA, SICUREZZA E VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO

COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA OGGI I DOSSIER PER L’AUTORITÀ REGOLATORIA SONO COMPLETAMENTE PREPARATI DALL’INDUSTRIA CONFIGURANDO UN GRANDE CONFLITTO DI INTERESSI DOMANI DEI DUE STUDI DI FASE 3 NECESSARI PER L’AUTORIZZAZIONE, UNO DEVE ESSERE REALIZZATO DA UN ENTE INDIPENDENTE

LE REGOLE SCIENTIFICHE ED ETICHE PER LA SPERIMENTAZIONE CLINICA SONO IL FRUTTO DI DECENNI DI STUDI A PROTEZIONE DEI PAZIENTI.

• UN PO’ DI VOCABOLARIO • IL PROTOCOLLO • EVIDENZA • ETICA • STAMINA

STAMINA CONTENUTO: SEGRETO QUALITA’: NESSUNA DOCUMENTAZIONE BREVETTO: RIFIUTATO DA U. S. A. DOCUMENTAZIONE PRECLINICA: NON DISPONIBILE PROTOCOLLO: BOCCIATO DA COMMISSIONE ESPERTI COMITATO ETICO: NON INTERPELLATO CONSENSO INFORMATO: INESISTENTE AUTORITA’ COMPETENTE: PARERE NEGATIVO ISS, AIFA, NAS