La sindrome ansiosodepressiva Sintomi clinici in cerca dautore

La sindrome ansiosodepressiva Sintomi clinici in cerca d’autore Pasquale Parise, 2006, corso ECM, Roma

Medically Unexplained Symptoms (MUS) l Ogni anno negli USA vengono fatte circa 400 milioni di visite di medicina generale e in circa la metà dei casi si possono rilevare sintomi somatici senza una base organica accertabile

MUS in U. S. A Kroenke K, 2003

MUS e Sintomi Dolorosi Kroenke K, 2003

l In U. S. A. la medicina generale viene definita come: America’s Hidden Mental Health Network

MUS e Sindrome Ansioso-Depressiva l In un campione di più di 50. 000 pazienti presi dagli ambulatori di medicina generale con sintomi somatici si evidenziava una forte correlazione tra questi e aspetti depressivo-ansiosi (Haugh TT et al, Psycos. Med. 2004) l In uno studio svolto in 15 paesi diversi, il World Health Organization Cross-National Study in Primary Care, veniva fuori una evidente associazione tra lamentele somatiche, depressione a ansia (Simon GE et al, N Engl J Med, 1999) l In uno studio multicentrico di tipo osservazionale (88 investigatori per 7 paesi dell’America Latina) su 989 pz con diagnosi di Depressione Maggiore più del 70% del campione presentava una sintomatologia somatica rilevante (Munoz et al, J Affect Disord, 2005)

MUS e medicina di base l Si ritiene che il 50 -70% dei pz depressi che afferisce agli ambulatori dei medici di base riferisca prevalentemente sintomi somatici. Vi sono alcuni studi che evidenziano come il medico di base riconosca un pz depresso nel 77% dei casi in cui questi presentino sintomi affettivi e comportamentali, e solo nel 23% dei pz che riportano sintomi somatici (Kirmayer LJ et al, Am J Psychiattry, 1993)

Criteri diagnostici per la Depressione Maggiore

Criteri diagnostici per la Distimia

Depressione Maggiore per il DSM-IV l l l l l Cinque o più dei seguenti sintomi sono stati contemporaneamente presenti durante un periodo di 2 settimane e rappresentano un cambiamento rispetto al precedente livello di funzionamento; almeno uno dei sintomi è costituito da umore depresso o perdita di interesse o piacere. a) Umore depresso per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno, come riportato dal soggetto o come osservato da altri. b) Marcata diminuzione di interesse o piacere per tutte, o quasi tutte, le attività per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno. c) Significativa perdita di peso, in assenza di una dieta, o significativo aumento di peso, oppure diminuzione o aumento dell'appetito quasi ogni giorno. d) Insonnia o ipersonnia quasi ogni giorno. e) Agitazione o rallentamento psicomotorio quasi ogni giorno. f) Faticabilità o mancanza di energia quasi ogni giorno. g) Sentimenti di autosvalutazione oppure sentimenti eccessivi o inappropriati di colpa quasi ogni giorno. h) Diminuzione della capacità di pensare o concentrarsi, o difficoltà a prendere decisioni, quasi ogni giorno. i) Ricorrenti pensieri di morte, ricorrente ideazione suicida senza elaborazione di piani specifici, oppure un tentativo di suicidio o l'elaborazione di un piano specifico per commettere suicidio.

Disturbi Somatoformi La caratteristica dei Disturbi Somatoformi è la presenza di sintomi fisici che fanno pensare ad una condizione medica generale, ma che invece non sono giustificati da una condizione medica generale, dagli effetti di una sostanza o da un altro disturbo mentale. I sintomi causano significativo disagio o compromissione nel funzionamento sociale, lavorativo o in altre aree. Differiscono dai fattori psicologici che influenzano le condizioni mediche per il fatto che non vi è alcuna condizione medica generale diagnosticata Ø Ø Ø Disturbo di Somatizzazione Disturbo di Conversione Disturbo Algico Ipocondria Dismorfismo Corporeo Disturbo Somatoforme Indifferenziato

Disturbo di Somatizzazione Il paziente con disturbo di somatizzazione, così come viene descritto dal DSM-IV, presenta "una storia di molteplici lamentele fisiche, cominciata prima dei trenta anni, che si manifesta lungo un periodo di numerosi anni, e che conducono alla ricerca di trattamento o portano a significative menomazioni nel funzionamento sociale, lavorativo, o in altre aree importanti. " Per una diagnosi di disturbo di somatizzazione occorre che i seguenti gruppi di sintomi siano stati presenti in qualche momento nel corso del disturbo: l l 1) quattro sintomi dolorosi: una storia di dolore riferito ad almeno quattro localizzazioni o funzioni (per es. testa, addome, schiena, articolazioni, arti, torace, retto, dolori mestruali, dolori nel rapporto sessuale o durante la minzione); 2) due sintomi gastro-intestinali: una storia di almeno due sintomi gastro-intestinali in aggiunta al dolore (per es. nausea, meteorismo, vomito al di fuori della gravidanza, diarrea oppure intolleranza a numerosi cibi diversi); 3) un sintomo sessuale: una storia di almeno un sintomo sessuale o riproduttivo in aggiunta al dolore (per es. indifferenza sessuale, disfunzioni dell'erezione o dell'eiaculazione, cicli mestruali irregolari, eccessivo sanguinamento mestruale, vomito durante la gravidanza); 4) un sintomo pseudo-neurologico: una storia di almeno un sintomo o deficit che fa pensare ad una condizione neurologica non limitata al dolore (sintomi di conversione, oppure alterazioni della coordinazione o dell'equilibrio, paralisi o ipostenia localizzate, difficoltà a deglutire o nodo alla gola, mancamenti, afonia, ritenzione urinaria, allucinazioni, perdita della sensibilità tattile o dolorifica, diplopia, cecità, sordità, convulsioni, sintomi dissociativi come amnesia o perdita di coscienza con modalità diverse da mancamenti).

Disturbo di Conversione l uno o più sintomi o deficit riguardanti funzioni motorie volontarie o sensitive, che suggeriscono una condizione neurologica o medica generale l si valuta che qualche fattore psicologico sia associato con il sintomo o con il deficit in quanto l'esordio e l'esacerbazione del sintomo o del deficit è preceduta da qualche conflitto o altro tipo di fattore stressante. l il clinico dovrà valutare che il sintomo o deficit non sia intenzionalmente prodotto o simulato (come nei disturbi fittizi o nella simulazione). l per una diagnosi positiva di disturbo di conversione occorre tenere presente che il sintomo o deficit non può, dopo le appropriate indagini, essere pienamente spiegato con una condizione medica generale, o con gli effetti diretti di una sostanza o con un'esperienza o comportamento culturalmente determinati. l il sintomo o deficit causa disagio clinicamente significativo o menomazione nel funzionamento sociale, lavorativo, o in altre aree importanti oppure richiede attenzione medica. l il sintomo o deficit non è limitato a dolore o disfunzioni sessuali, non si manifesta esclusivamente in corso di disturbo di somatizzazione e non è meglio spiegabile con qualche altro disturbo mentale.

Disturbo Algico A) il dolore in uno o più distretti anatomici rappresenta l'elemento principale del quadro clinico, ed è di gravità sufficiente per giustificare attenzione clinica. B) il dolore causa malessere clinicamente significativo oppure menomazione del funzionamento sociale, lavorativo o in altre importanti aree. C) si valuta che qualche fattore psicologico abbia un ruolo importante nell'esordio, gravità, esacerbazione o mantenimento del dolore. D) il clinico dovrà valutare che il sintomo o deficit non sia intenzionalmente prodotto o simulato (come nei disturbi fittizi o nella simulazione). E) il dolore non è meglio attribuibile ad un disturbo dell'umore, d'ansia, o psicotico e non incontra i criteri per la dispareunia. Può essere associato a fattori psicologici o associato a fattori psicologici e ad una condizione medica generale Può essere acuto (se dura meno di 6 mesi) o cronico

Dismorfismo Corporeo A) preoccupazione per un supposto difetto nell'aspetto fisico. Se è presente una piccola anomalia, l'importanza che la persona le dà è di gran lunga eccessiva. B) la preoccupazione causa disagio clinicamente significativo oppure menomazione nel funzionamento sociale, lavorativo, o in altre aree importanti. C) la preoccupazione non risulta meglio attribuibile ad un altro disturbo mentale (l'insoddisfazione riguardante la forma e le misure corporee nell'anoressia nervosa).

Ipocondria A) l'ipocondria si presenta come "la preoccupazione legata alla paura di avere, oppure alla convinzione di avere, una malattia grave, basata sull'erronea interpretazione di sintomi somatici da parte del paziente". B) la preoccupazione persiste nonostante la valutazione e la rassicurazione medica appropriate. C) la convinzione di cui al criterio A non risulta di intensità delirante (come nel disturbo delirante tipo somatico) e non è limitata ad una preoccupazione circoscritta all'aspetto fisico (come nel disturbo di dismorfismo corporeo). D) la preoccupazione causa disagio clinicamente significativo oppure menomazione nel funzionamento sociale, lavorativo, o in altre aree importanti. E) la durata dell'alterazione è di almeno sei mesi. F) la preoccupazione non è meglio attribuibile a disturbo d'ansia generalizzato, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo di panico, episodio depressivo maggiore, ansia di separazione, o un altro disturbo somatoforme.

Aspetti Neurobiologici l Con le metodiche di brain imaging attuali si è evidenziato che l’esperienza del dolore e quelle legate alle variazioni del tono dell’umore condividono l’attivazione di alcune specifiche regioni cerebrali come: la corteccia prefrontale, il giro del cingolo anteriore, l’amigdala l Un lavoro recente di brain imaging ha evidenziato in 27 soggetti con dolore lombosacrale cronico (muscolo-scheletrico e radicolopatia) una riduzione della sostanza grigia neocorticale del 5 -11% (Apkarian AV et al, J Neurosc, 2004) e alterazioni analoghe sono state rinvenute in pazienti con depressione maggiore (Rajkowska G, Biol Psychiatry, 1999)

Corteccia Prefrontale

TCA note storiche l 1957 scoperta della imipramina (molecola con struttura analoga alla clorpromazina) (R. Kuhn) l 1962 utilizzo della imipramina nelle forme di ansia acuta tipo panico (D. Klein) l 1970 -1990 utilizzo della clomipramina nel disturbo ossessivo (dapprima in Europa poi in USA)

Sistema della serotonina l Attività di vaso-costrittore endogeno plasmatico (1947 a questa attività tra l’altro deve il suo nome) l Diffusa anche a livello della mucosa gastrointestinale (cellule cromaffini) l Viene riconosciuta come neurotrasmettitore del SNC (1956)

Sistema della serotonina l Prodotta da neuroni i cui corpi cellulari sono localizzati principalmente a livello della regione dorsale del tronco encefalico (Rafe dorsale qui sono contenuti il 50% dei neuroni serotoninergici del SNC). l Le terminazioni di questi neuroni sono diffuse nel SNC (funzione modulatoria? ) l Avrebbe un ruolo importante nella modulazione di comportamenti quali l’aggressività, l’ impulsività, l’appetito, la sessualità.

Serotonina e sinapsi l La maggiore concentrazione di terminazioni serotoninergiche si ha nella corteccia cerebrale, nei gangli della base, nel talamo, nelle aree limbiche (studi con ligandi marcati con isomeri radioattivi)

Regolazione della concentrazione di Serotonina nelle sinapsi l Processo attivo di ricaptazione mediato da trasportatori della 5 -HT (5 -HTT) l La 5 -HT viene recuperata e riportata all’interno dei teminali pre-sinaptici l Qui viene 1) metabolizzata dalle MAO o 2) depositata in vescicole secretorie

Sinapsi Serotoninergica

Serotonina e Recettori 5 -HT 1 a: l alta densità in alcune strutture limbiche (ippocampo, corteccia entorinale) e nella PFC. l sono sia autorecettori somatodendritici pre-sinaptici che recettori postsinaptici l quelli post-sinaptici sono localizzati prevalentemente nell’ippocampo e sono up-regolati dopo esposizione cronica agli AD l sono inoltre ampiamente presenti sugli astrociti e su altre cellule gliali. l gli AD sembrerebbero stimolare la neurogenesi a livello ippocampale, e questo sembrerebbe avvenire attraverso i recettori 5 -HT 1 e la produzione di BDNF La stimolazione dei 5 -HT 1 a astrocitari stimola la maturazione cellulare e il rilascio di fattori trofici neuronali (come il Brain Derived Neurotrophic Factor)

Serotonina e Recettori 5 -HT 2 a: l l Sono localizzati principalmente in corteccia, ma anche nei gangli della base e nel mesencefalo, e sono principalmente (esclusivamente? ) postsinaptici. Molti AD (mirtazapina, mianserina, trazodone) e AP (clozapina, risperidone, olanzapina) bloccano questi recettori. La somministrazione cronica della maggior parte degli antidepressivi down-regola questi recettori (anche se i risultati riguardanti gli SSRI sono contraddittori e l’ECT ne induce una up-regulation). Nei Gangli della Base e nel Mesencefalo sembrano svolgere azione inibitoria sul sistema della Da. La stimolazione dei 5 -HT 2 a nel midollo spinale può inibire i riflessi dell’orgasmo e l’eiaculazione.

Serotonina e Recettori l 5 -HT 2 c sono abbastanza diffusi a livello encefalico e il loro blocco sembra implicato con l’aumento ponderale l 5 -HT 3 e 5 HT 4 sembrano implicati con l’aumentata motilità intestinale, crampi addominali e diarrea l 5 -HT 6 sono localizzati prevalentemente nel sistema limbico e molti farmaci antidepressivi e antipsicotici presentano affinità per questi recettori

Sistema della Noradrelanina l Il Locus Coeruleus è il responsabile del 90% dell’innervazione noradrenergica del diencefalo (è il nucleo del SNC che proietta più diffusamente) e del 70% dell’intero encefalo l Questi neuroni sembrerebbero avere un ruolo importante nel controllo della vigilanza e nell’inizio delle risposte adattative comportamentali l Sarebbero potentemente attivati da stimoli nocivi o stressanti

Noradrenalina e Recettori l α 2 sono autorecettori pre-sinaptici ed hanno un’azione inibitoria sul firing del neurone noradrenergico (il loro blocco è alla base del meccanismo d’azione di diversi AD (mianserina, mirtazapina)) l α 1 sono recettori post-sinaptici localizzati soprattutto nei vasi sanguigni e nei tessuti periferici (effetti ipotensivi) l β 1 si sa che tutte (o quasi) le terapie antidepressive down-regolano questi recettori. Si è anche visto che i recettori β sono coinvolti nella regolazione della memoria emozionale.

Catecolamine e Comportamento Se roto Nor a nin Impulsività Aggressività adr Ansia Irritabilità Vigilanza Dolore Appetito Umore Sesso Emozioni Motivazione 1. Modificato da: Stahl SM. Essential Psychopharmacology of Depression and Bipolar Disorder. Cambridge University Press, United Kingdom. 2000: 65 -109. 2. Verma, S, et al. Int Rev Psychiatry. 2000; 12: 103 -114. 3. Blier P, et al. J Psychiatry Neurosci. 2001; 26: 37 -43. 4. Doraiswamy PM, J Clin Psychiatry. 2001; 62(suppl 12): 30 -35. 5. Frazer A, J Clin Psychiatry. 2001; 62(suppl 12): 16 -23. ena lina

Meccanismo d’azione dei TCA l bloccano i trasportatori di 5 -HT e NA riducendo la loro ricaptazione sinaptica l questo determina in acuto un ↑ della concentrazione di 5 -HT nel vallo sinaptico con azione di blocco sugli autorecettori presinaptici 5 HT 1 a e inibizione del firing neuronale l dopo un periodo di circa 2 settimane si ha una down-regolazione di questi autorecettori con ↑ del firing neuronale del neurone presinaptico l in cronico si ha una up-regolazione dei recettori 5 -HT 1 a postsinaptici e una down-regolazione dei 5 -HT 2 a

Caratteristiche dei principali TCA l Imipramina l Clomipramina buona efficacia nella Depressione Maggiore e nel DAP. gold standard come AD nella Depressione Maggiore. Buona efficacia nel DAP. Non funziona nel DOC. Ottima efficacia nel DOC (potente azione di blocco del trasportatore della 5 HT). Utilizzata con qualche risultato nella Fobia Sociale e nella Tricotillomania. l Amitriptilina è quello più dotato di azione antistaminica e anticolinergica, che ne determinano la maggiore sedazione iniziale. Buona efficacia sul sonno e sul dolore (a dosi che sono la metà o un terzo della dose antidepressiva)

Effetti collaterali dei TCA l SNC l SNA l Apparato Cardiovascolare l Disturbi sessuali l Reazioni cutanee reazione allergiche spesso associate a fotosensibilità Effetti epatici modesto rialzo delle transaminasi (spesso transitorio); rari casi d l ↓ soglia epilettogena (dose dipendente); disturbi dell’attenzione, difficoltà di concentrazione, confusione mentale (blocco recettori H 1), sonnolenza effetti anticolinergici (blocco dei recettori muscarinici): xerostomia, stipsi, visione offuscata, ritenzione urinaria, attacco acuto di glaucoma in pz portatori di glaucoma ad angolo acuto, sudorazione (azione noradrenergica? ). ipotensione ortostatica (blocco α 1 adrenergico) tachicardia; effetti sulla conduzione cardiaca (controindicati in pz con disturbi della conduzione e soprattutto se il QT supera i 450 ms); effetti aritmogeni nei postinfartuati difficoltà d’erezione riduzione della libido, ritardo dell’eiaculazione, anorgasmia, epatite acuta l Altri aumento ponderale (blocco H 1), porfiria, piastrinopenia

IMAO l 1956 iproniazide (effetto “euforizzante” in alcuni pz tubercolotici) l tranilcipromina (scarsi effetti epatotossici) l negli anni ’ 60 ci furono alcuni decessi per crisi ipertensive in seguito all’ingestione di farmaggio (si scoprì l’interazione con la tiramina contenuta in alcuni alimenti) l da allora vennero accompagnati dallo stigma della pericolosità e della poca maneggevolezza

IMAO l Le MAO regolano la concentrazione citoplasmatica neuronale di neurotrasmettitore l gli IMAO inibiscono in maniera irreversibile le monoaminossidasi (MAO) A e B l questo genera un ↑ netto della quantità di NA, DA e 5 -HT nelle vescicole sinaptiche e nel citoplasma cellulare l in acuto ↓ del firing neuronale a livello del locus coeruleus e del rafe dorsale l in cronico down-regolazione dei β-adrenergici, 5 -HT 2, 5 -HT 1 A presinaptici, D 2 pre e post-sinaptici

SSRI l 1972 viene sintetizzato il primo SSRI, la zimeldina l 1982 la zimeldina viene immessa in commercio e ritirata poco tempo dopo per l’insorgenza di S. di Guillain-Barrè l 1988 viene messa in commercio la fluoxetina

SSRI l bloccano la ricaptazione della 5 -HT, legandosi al suo trasportatore l in acuto determinano un ↑ della disponibilità sinaptica della 5 HT soprattutto a livello del soma e dei dendriti l in cronico sono state descritte: down-regolazione dei 5 -HT 1 A presinaptici somatodendritici (che hanno un ruolo inibitorio sul firing dei neuroni serotoninergici), dei 5 -HT 1 D presinaptici delle terminazioni assoniche, dei 5 -HT 2 A; up-regolazione dei 5 -HT 1 A postsinaptici soprattutto nella regione dell’ippocampo, ma i dati sono spesso controversi

SSRI Indicazioni terapeutiche: Ø Disturbi Depressivi ØDisturbi d’ Ansia: disturbo di panico (paroxetina, sertralina, citalopram/escitalopram); ansia sociale/fobia sociale (paroxetina); disturbo post-traumatico da stress (sertralina, paroxetina); GAD Ø Disturbo ossessivo-compulsivo: fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina ØBulimia: fluoxetina, Ø Disturbo borderline di personalità: soprattutto sulla rabbia e l’impulsività, e sugli aspetti disforici-depressivi

SSRI Effetti avversi: nausea e disturbi gastrointestinali (gastralgie, diarrea) da azione agonista sui 5 -HT 3 Ø agitazione, ansia, irrequietezza da stimolazione 5 -HT 2 A e 5 HT 2 C Ø Ø acatisia, lievi note di parkinsonismo, distonie da stimolazione dei 5 -HT 2 A e azione inibitoria sul sistema dopaminergico dei gangli della base disturbi sessuali: ritardo dell’eiaculazione, anorgasmia, riduzione della libido, probabilmente da stimolazione dei 5 -HT 2 A Ø

Sindrome Serotoninergica l Disturbi cognitivi: l Disturbi del comportamento: l Disturbi neurologici: l Disturbi del Sist. Nervoso Autonomo: confusione, disorientamento, alterazioni dello stato di coscienza (sino al coma, raro) agitazione psicomotoria, irrequietezza, ipomania, accelerazione ideica tremori, mioclonie, atassia, distonie disturbi gastrointestinali, cardiovascolari (tachicardia, ipertensione), ipertermia, brividi, cefalea

Trazodone l l l l Prodotto in Italia nei primi anni 70 Blocca i recettori 5 -HT 1 a, 5 -HT 2, α 1 e debolmente il trasportatore della serotonina potenzia la trasmissione 5 -HTergica e in parte quella NAergica ha dimostrato una buona efficacia nella sindrome da sospensione di alcool, cocaina e BDZ e una qualche efficacia nella riduzione del craving verso alcool e cocaina buona azione sul sonno breve emivita con sindrome da sospensione (meglio le forme RP) dosaggio tra i 150 mg e i 600 mg effetti collaterali: sedazione, priapismo, aritmie (infrequenti), epatotossicità (infrequente)

Agonisti del sistema NAedrenergico Ø bloccano i recettori α 2 pre-sinaptici dei neuroni noradrenergici (autorecettori somato-dendritici e dei terminali assonici) e gli α 2 posti sulle terminazioni assonali dei neuroni serotoninergici (eterorecettori presinaptici con funzione inibitoria) (mianserina, mirtazepina) Ø inibiscono il trasportatore della Noradrelanina e quindi del re-uptake presinaptico (reboxetina)

Agonisti del sistema NAedrenergico l Mianserina (emicrania, asma bronchiale): disturbi l Mirtazapina: disturbi depressivi; trattamento del l Reboxetina: disturbi depressivi; dist. d’ansia depressivi; sindrome d’astinenza da oppiodi, alcool, BDZ; trattamento dell’acatisia indotta da NL (15 mg); emicrania e cefalea muscolo-tensiva; add-on nelle depressioni resistenti. tremore in parkinsoniani; add-on nelle depressioni resistenti generalizzato; dist. d’attacco di panico

SNRI (Inibitori della ricaptazione della 5 -Ht e della Na) l Sono caratterizzati dall’inibire in maniera specifica i trasportatori della 5 -Ht e della Na l Hanno una debole attività per i recettori adrenergici, istaminici e muscarinici e pertanto non danno gli effetti collaterali dei TCA l Hanno una minore latenza d’azione l Negli studi clinici hanno dimostrato una maggiore percentuale di remissione rispetto ad altri SSRI (Thase EA et al, Br J Psychiatry, 2001; Goldestein et al, J Clin Psychiatry, 2002) l Sembrerebbero avere una maggiore efficacia sul sintomo dolore (Derke et al, J Clin Psychiatry, 2002)

Meccanismo d’azione degli SNRI

Venlafaxina l Inibitore della ricaptazione della 5 -HT e della NA, con una maggiore affinità per il 5 -HTT l è 8/9 volte più potente nella ricaptazione di 5 -HT rispetto a NA l Viene utilizzato a dosaggi che vanno da 75 a 375 mg l Ha una emivita breve (ca 4 ore) l Riconoscimento per il GAD in scheda tecnica l Effetti collaterali: nausea, sonnolenza, cefalea, xerostomia, vertigini, stipsi, astenia (tra il 30 e il 10%); ipertensione persistente (diastolica e dose correlata); sindrome da sospensione (breve emivita)

Duloxetina l Ha una maggior bilanciamento 5 -Ht/Na per quanto riguarda l’affinità al trasportatore l Sembra avere una certa efficacia sui sintomi fisici dolorosi associati alle condizioni depressive (Fava M. , et al. J Clin Psychiatry. 2004; Derke et al, J Clin Psychiatry, 2002) l E’ efficace sul dolore neuropatico periferico di origine diabetica (Goldstein DJ, et al. Pain 2005) (riconoscimento in scheda tecnica) l Unica somministrazione giornaliera l Non ha effetti sulla PA l Effetti collaterali: nausea, xerostomia, stipsi, sonnolenza, affaticamento (riportati tra il 20 e il 10% dei pazienti)

Sistema del GABA l L’acido γ-aminobutirrico (GABA) rappresenta il principale sistema neurotrasmettitoriale inibitorio del SNC ed è uno dei neurotrasmettitori più rappresentati e presente in elevate concentrazioni l Esistono tre sottotipi di recettori del GABA, A, B e C, e la maggior parte dei neuroni del SNC possiede almeno il sottotipo A, spesso anche il recettore B. Sono complessi macromolecolari localizzati a livello post-sinaptico e composti da diverse subunità e siti recettoriali (GABA, BDZ, etanolo, barbiturici, ecc. ) l Nel SNC dei mammiferi prevale il recettore GABA A l Le BDZ agiscono legandosi ad un recettore strutturalmente correlato al recettore GABA A, potenziando l’azione GABAergica

Il recettore GABAA

Ansiolitici l Barbiturici (prima metà del ‘ 900) l clordiazepossido (fine anni ’ 50) (Librium) l diazepam (1963) (Valium) l scoperta dei recettori per le BDZ nel cervello umano (1977) l alprazolam (primi anni ‘ 80) (Xanax) l flumazenil (1987) (Anexate) l zolpidem(Stilnox), zopiclone (Sopivan), zaleplon (Sonata) (ipnoinducenti non BDZepinici che si legano al sito BDZ 1 e non BDZ 2)

Ansiolitici l 1965 l 1973 l primi anni ’ 80 l 1987 le BDZ toccano i 30 milioni di prescrizioni in USA (iniziano ad essere descritti i primi casi di ‘addiction’ con diazepam) le BDZ raggiungono gli 87 milioni di prescrizioni (USA) inizia ad essere sollevato con sempre più urgenza in ambito scientifico il problema della dipendenza il numero di prescrizioni si stabilizza intorno ai 60 milioni all’anno (USA) e 17. 000 americani fanno causa a Roche, Wyeth e Upjohn per non essere state informate sul fenomeno della ‘dipendenza’

Ansiolitici l Le BDZ agiscono sul sistema GABA, che rappresenta il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC ed ha distribuzione diffusa l il recettore GABAA è un complesso macromolecolare situato a livello post -sinaptico (abbondante nel sistema limbico, nello striato, nella corteccia e nel cervelletto): è composto di varie subunità e distinti siti molecolari (per il GABA, per etanolo, barbiturici, neurosteroidi); agisce favorendo l’apertura dei canali del cloro e iperpolarizzando la membrana (rendendola meno eccitabile) l Il sito di legame delle BDZ è funzionalmente correlato con il recettore GABA, anche se strutturalmente indipendenti l Le BDZ potenziano l’azione post-sinaptica del GABA (agonisti dell’azione GABAergica) (a differenza dei barbiturici che sono in grado da sole di aprire i canali del cloro)

Benzodiazepine Fattori che ne influenzano l’uso Ø velocità d’assorbimento (si va dai 0, 45 min. dell’En alle 3 -75 ore del Prazene) Øemivita plasmatica (si va dalle 4 -6 ore del Rizen alle 80 -100 ore dell’En) Øpresenza di metaboliti attivi (l’Anseren che ha una brevissima emivita di 2 ore, ha come metaboliti attivi il diazepam (20 -30 ore) e un centinaio di altri, e va quindi considerata come una BDZ a lunga durata d’azione ØLiposolubilità (determina una maggiore distribuzione tissutale con maggiori rischio d’accumulo)

Problemi correlati all’uso di BDZ l Abuso ü dosaggi molto elevati e autoprescritti ü prosieguo della terapia senza necessità terapeutiche l Dipendenza fisica e psicologica ü spinta psicologica a ripetere l’assunzione del farmaco a prescindere dalla sua azione farmacologica reale ü modificazioni a livello recettoriale e metabolico indotte dal’assunzione cronica di un farmaco con sindrome da sospensione alla sua interruzione l Sindrome da sospensione

Sindrome da sospensione Ø inizia da 1 a 7 giorni dalla sospensione del trattamento in relazione all’emivita della Bdz usata Ø può durare da pochi giorni a qualche settimana (1 -4 settimane) Ø più frequente con le Bdz ad emivita breve, alti dosaqggi e lunga durata di somministrazione Ø sintomi clinici: ansia diffusa, insonnia (soprattutto iniziale), irritabilità, ipersensibilità sensoriale, parestesie, palpitazioni, cefalea, dolori muscolari, tremori, sensazioni di caldo e di freddo