LA RAGE Zoonose qui touche les mammifres et

LA RAGE • Zoonose qui touche les mammifères et contamine l’homme de façon accidentelle, • Transmise par contact direct avec la salive d’un animal contaminé (morsure, griffure, léchage…) • Provoque une Méningo-encéphalite virale non contagieuse, • Toujours mortelle en l’absence de traitement post-exposition, • Maladie des populations défavorisées, • Dans 1 cas sur 2 il s’agit d’enfants, la plupart âgés < 10 ans, • Maladie complètement évitable par l’information, l ’éducation des populations et la vaccination, • 98% des cas recensés par l’OMS sont dûs à une rage canine. …/…

…/… LA RAGE • Chaque année 10 Millions de personnes reçoivent un TAR, • Et l’OMS recense environ 50 000 décès / an, • Coût médical annuel estimé à 500 Millions de dollars incluant : • TAR = vaccins (+/-) RIG, • Coût frais personnels: médecin, infirmière, autres… • Coût déplacement (s) sujet mordu vers centre de traitement, • Coûts indirects : arrêts de travail, • Prescriptions médicales autres: • Prise en charge des plaies: soins locaux, matériel, pansements… • Prescription antibiotiques, • Prise en charge prévention tétanos, • Frais hospitalisation (+/-)…

DIFFERENTS GÉNOTYPES • Famille: Rhabdoviridae, • Genre: Lyssavirus, • Virus à ARN, • Virus neurotrope, • 7 génotypes principaux, • Remarques: • Homme concerné par tous sf Lagos bat, • Chiroptères par tous sf Mokola, • Vaccin pas efficace sur 2, 3, 4 et peu sur 5. 4 N. Tordo et al

DIFFERENTS GENOTYPES

DISTRIBUTION DES DIFFERENTS GENOTYPES EBLV-2 RAGE IRKUT KHUJAND EBLV-1 WCBV ARAVAN RAGE RAGE Duvenhage Lagos bat Mokola ABLV

EPIDEMIOLOGIE DE LA RAGE vecteurs sauvages carnivores renard coyote putois raton laveur mangouste loup. . . chat chien domestiques 7 D chiroptères insectivores frugivores hématophages bovins porcins équins Ovins…

PRINCIPAUX VECTEURS DE LA RAGE DANS LE MONDE 8

SENSIBILITE DU VIRUS RABIQUE : Détruit par : La chaleur (15 mn à 50°c), La lumière (UV), Les solvants des lipides (éther, chloroforme, acétone), Le savon, l’eau de javel +++, Les dérivés iodés, Résistance : Modérée à la putréfaction, Conservé par : Le froid, La lyophilisation, la glycérine à 50% ++ (transport prélèvements). 9

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA RAGE • 1 - Phase initiale ou précoce, • 2 - Phase de diffusion dans le SNC, • 3 - Phase terminale. 10

CHEMINEMENT DU VIRUS RABIQUE DANS L’ORGANISME • Après morsure ou griffure ou léchage sur plaie récente, • 1 - Réplication locale du virus ds fibres motrices et/ou sensorielles Ou d’emblée migration vers le SNC par voie rétroaxonale (25 à 50 mm/j) - Pas de dissémination par voie générale, • 2 - Diffusion rapide ds le SNC: thalamus, cervelet, hippocampe. . Avec replication virale et Passage de cellule à cellule par voie axonale et trans-synaptique • 3 - Enfin par voie axonale centrifuge dissémination virale périphérique (glandes salivaires, follicules pileux, cornées…) = stade final de l’infection rabique.

RAGE CLINIQUE : LES DIFFERENTS STADES Exposition Incubation Le plus svt qq semaines Phase d’état et Prodromes Quelques jours Système nerveux central Transport neural centripète Muscle Muqueuse (Replication +/-) Quelques jours décès Transport neural centrifuge Glandes salivaires, Follicules pileux, Cornée… Replication diffusion 12

1 - EXPOSITION • Inoculation : ++++ Morsure, griffure, léchage sur peau abimée ou sur muqueuse(s) +++, contact direct +++, Rage = zoonose d’inoculation. • Aérosol : exceptionnel Séjour prolongé dans grotte où vivent multitude de chauve-souris (rapporté USA), Accident dans labo de recherche où personnel non vacciné préventivement. • Interhumaine : Transplantations d’organes d’un donneur décédé de rage non diagnostiquée (d’abord décrit avec greffes de cornée, puis foie, rein, poumon. . . ) Interhumaine : qq cas anciens mais pas validés biologiquement (Ethiopie 1996) ? , Fœto-maternelle et allaitement : pas retrouvés. 13

GREFFES D’ORGANE • JUSQU ’EN 2004 : 8 décès par greffe de cornée USA : 1 France : 1 Ethiopie : 2 Inde : 2 Iran : 2 • USA 2004 : 1 donneur • foie (1) 11 • rein (1+1) 1 er cas : Transmission à partir transplantation organe solide • Allemagne 2005 : • Poumon (1) • Rein (1) 1 donneur • Rein + pancréas (1) • Foie (1) cornée (1 +1) • Cornée (1+ 1) 14 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur. fr - mgoudal@pasteur. fr

2 - INCUBATION • Silencieuse, • 1 mois à 3 mois : 85 % des cas, • Extrêmes : < 10 j à plus d’un an, • +++ pour la prise en charge car • TAR efficace pendant cette période, • Durée fonction : • Siège et gravité des plaies, • Zone très innervée = risque plus élevé, • Ex. : plaie intra-cranienne = incubation courte, • Virulence du virus, • État immunitaire du sujet…. 15

3 – PRODROMES ● Non spécifiques, ils durent qq jours, • 30 à 70% prurit et/ ou paresthésies • au niveau zone(s) mordue(s), • Malaise: « sensations bizarres » , • • • 16 Tr. Digestifs : nausées, anorexie, vomissements, Tr. Neuro. : céphalées, vertiges, Modifications de l’humeur : anxiété, cauchemars, insomnie. . Dysphagie, Fièvre inconstante.

4 - PERIODE D’ETAT • Dépasse très rarement une semaine, • Si patient hospitalisé en réa : durée un peu plus longue, • Fièvre élevée fréquente, • Plusieurs tableaux cliniques décrits : - rage furieuse, - rage paralytique, - rage atypique. 17

4 a - PERIODE D’ETAT : RAGE FURIEUSE OU SPASTIQUE • Retrouvée dans 70% des cas de rage, • Hyperesthésies cutanée et sensorielle, • Fièvre élevée fréquente, • Hypersalivation ++, • Alternance phases où confusion, agitation, angoisses, hallucination avec phases calmes et conscience normale, • Hydrophobie (50 à 80 %) ++++, • Aérophobie, • Dysphagie+++. • Décès qq j mais prolongé si séjour en réa. • Dg différentiel : autres encéphalomyélites, tétanos, neuropaludisme… 18

4 b - PERIODE D’ETAT: RAGE PARALYTIQUE OU R. MUETTE • Environ 30% des cas, • Paralysie flasque ascendante, ROT abolis, • Évolution vers quadriplégie, • Malade angoissé, hydrophobe, • Évolution plus longue svt retrouvée. • Serait plus fréquent si rage liée à un chiroptère ? . 19

HYDROPHOBIE « Ces malades fébriles, agités, transpirant abondamment, ont soif, et à l’occasion de la déglutition d’une gorgée d’eau, un spasme brutal et horriblement douloureux bloque les voies aéro-digestives supérieures. Déglutition et respiration bloquées, le sujet s’agite, tremble, regard fixe, épouvanté, mains à la gorge. La crise cède très vite mais laisse une impression de terreur si intense que le malade, malgré sa soif, n’osera plus boire. Par réaction, un réflexe d’hydrophobie s’établit à la simple vue d’un verre d’eau ou au bruit de l’eau qui coule. De même, une aérophobie peut être facilement mise en évidence. = test de l’éventail. » 20 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur. fr - mgoudal@pasteur. fr

4 c - PERIODE D’ETAT : RAGE(S) ATYPIQUE(S) • Forme démentielle = malade hospitalisé en psychiatrie, • Tr. neuro focaux : mydriase, ptosis, paralysie faciale. . • Tableaux convulsifs, myoclonies, • Plutôt décrits avec chauve-souris et serait plutôt en rapport avec réponse immunitaire de l’hôte que lié à génotype viral particulier ? 21

EVOLUTION • Paralysie des centres cardio-respiratoires, • Troubles du rythme cardiaque, • Hémorragies gastro-intestinales… • Coma et décès constant (sauf 1 cas validé aux USA en 2005 avec protocole thérapeutique particulier: induction coma+ antiviraux). 22

• Quelque soit la date du contact avec un animal suspect Le TAR doit être institué. • Devant toute encéphalite fébrile évoquer la rage et : - Interroger la famille +++, - Recher signes cliniques évocateurs, - Faire bilan biologique (prélèvements). 23

DIAGNOSTIC RAGE HUMAINE • Même si clinique évocatrice Dg rage = dg biologique • Principaux prélèvements : Ante mortem : Salive +++ (excrétion virale intermittente, nécessité de répéter les prélèvements), Biopsie follicule pileux +++ LCR (AC à la phase tardive), Post mortem : tissu cérébral (bulbe, hippocampe, cortex). 24

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DE RAGE • Technique de Référence : Détection des Ag rabiques par immunofluorescence sur biopsie cérébrale (hippocampe, bulbe rachidien, cortex) • Isolement du virus rabique : Rapide et très sensible Pratiqué sur culture cellulaire A remplacé les cultures sur souriceau n. né • Détection par RT-PCR à partir de salive, de peau (follicule pileux), d’urine de LCR Pratiqué en ante et en post-mortem. L’identification et le typage du virus seront systématiquement pratiqués (séquençage et analyse phylogénique) en cas de résultats positifs • Détection des anticorps rabiques par séro-neutralisation ou ELISA dans sérum et LCR Pas d’intérêt pour le dg clinique Présence AC rabiques dans LCR tardive et inconstante 25

RAGE ET TRAITEMENT POST EXPOSITION En zone d ’enzootie rabique, considérer tout animal mordeur comme potentiellement enragé. 26

TRAITEMENT ANTIRABIQUE POST-EXPOSITION (T. A. R. ) • Les recommandations de l’OMS, • Les vaccins validés par l’OMS, • Les immunoglobulines antirabiques (RIG), • Les différents protocoles de traitements validés par l’OMS, • Le suivi du T. A. R. 27

RECOMMANDATIONS OMS Technical report series 931 – Chap. 5 • Utilisation de vaccins pré-qualifiés par l’OMS et d’immunoglobulines spécifiques antirabiques • Seuls quelques vaccins sont validés : • PCEC – Purified Chick Embryo Cell vaccine Novartis • PVRV – Purified Vero Cell Vaccine Sanofi Pasteur • HDCV – Human Diploid Cell Vaccine Sanofi Pasteur • Tous avec la même activité minimale de 2. 5 IU / dose • Immunoglobulines antirabiques: ● D’origine humaine ou équine, ● Pas encore de système de pré-qualification en place. …/…

RECOMMANDATIONS OMS Technical report series 931 – Chap. 6 • Recommandations vaccination en pré-exposition : • Personnes à risque : personnel de laboratoire, vétérinaire et personnel manipulant des animaux… • Personnes, particulièrement les enfants, vivant ou voyageant en zone d’enzootie : • Plus de 50% des expositions concernent les enfants. • Recommandations TAR post-exposition: • Devant toute personne ayant eu une possible exposition à la rage : • Analyser les facteurs de risque et le type d’exposition, • Aucune contre-indication pour initier le TAR s’il est nécessaire, • Nettoyer la plaie +++, TAR avec ou sans immunoglobulines, • Si possible surveillance du chien (ou chat) mordeur. …/…

RECOMMANDATIONS OMS Technical report series 931 – Chap. 7 • Programmes nationaux de contrôle de la rage canine : • Suivi épidémiologique : • Espèces et régions infectées. • Campagnes de vaccination de masse des populations canines • Par voie parentérale, animaux domestiques ou errants, plus campagne étendue pour animaux difficiles d’accès (vac. per os). • Programmes de gestion de la population canine et de sa reproduction : • Incitation à la stérilisation des animaux, • Contrôle des populations canines. • Coopérations Nationale et Internationale : • Certificats de vaccination, échanges d’information, • Collaboration santé humaine et animale. • Nécessité d’une amélioration des politiques de prise en charge des patients exposés, tant que la rage canine n’est pas contrôlée • Dans 98 % des cas la rage est transmise par un chien.

LES VACCINS ANTIRABIQUES • 1885 Louis Pasteur sauve Joseph Meister, un jeune garçon mordu par un chien enragé : L’enfant est vacciné par le Pr Grancher avec une souche de virus atténuée, obtenue après de multiples passages sur des moelles épinières de lapin.

LES VACCINS ANTIRABIQUES : HISTORIQUE 1885 1911 1955 Powel et al Embryon de canard Fuenzalida et al Cerveau de souriceaux David Semple Cerveau d’animal adulte (mouton, chèvre) Louis Pasteur Premier vaccin humain 1960 1964 1965 1985 Montagnon et al Cellules Vero Kondo et al Cell d’embryon de poulet Wiktor et al Cellules diploïdes humaines Fenje et al Cellules Primtives de rein de hamster

RECOMMANDATION DE L’OMS Catégorie d’exposition Type de contact* Indication de la séro-vaccinale antirabique I Contact simple Léchage de la peau intacte Ingestion de viande cuite Aucune si une anamnèse fiable peut être obtenue II Mordillage peau découverte, griffure bénigne ou excoriation Sans saignement Vacciner** immédiatement Ne pas poursuivre la vaccination si l’animal est confirmé négatif pour la rage à l’issue de la période d’observation*** ou si la recherche de rage au laboratoire par une technique suffisamment sensible est négative. III Morsure ou griffure transdermique Léchage des muqueuses Léchage d’une peau érodée Exposition à des chauves-souris Vacciner et administrer immédiatement les immunoglobulines antirabiques. Ne pas poursuivre la vaccination si l’animal est confirmé négatif pour la rage à l’issue de la période d’observation *** ou si la recherche de rage au laboratoire par une technique suffisamment sensible est négative. • * Un contact avec des rongeurs, lapins, lièvres exige de façon exceptionnelle un traitement ceux-ci n’étant nulle part dans le monde un réservoir de la rage. • ** S’il s’agit d’un chat, d’un chien ou d’un furet identifié provenant d’un secteur à faible risque ou vacciné et qu’il est placé en observation, on pourra retarder la mise en route du traitement. • *** La période d’observation vétérinaire est de 10 jours selon l’OMS (14 jours en France) et ne s’applique qu’aux chiens, aux chats et aux furets pour lesquels la phase de contagiosité précédant les signes cliniques ne dépasse pas cette durée On ne peut tenir compte des résultats de la période d’observation en pratique clinique si un animal autre que le chien, le chat ou le furet est impliqué. Les animaux domestiques ou sauvages suspects de rage seront euthanasiés (à l’exception des espèces protégées) 33 pour permettre la réalisation des examens de laboratoire appropriés.

TRAITEMENT POST-EXPOSITION UTILISANT LA VOIE INTRA-MUSCULAIRE (IM) • Schéma à 5 doses (Essen) • Schéma à 4 doses (Zagreb, “ 2 -1 -1”) Injections à pratiquer dans le muscle deltoïde, ou dans la face antérolatérale de la cuisse chez le petit enfant

TAR POST-EXPOSITION UTILISANT LA VOIE INTRA-DERMIQUE (ID) : « Thai Red Cross » J 0 J 3 J 7 J 14 J 21 (PVRV, PCEC) J 28 (X 2) J 0 J 7 J 21 J 90 « Oxford » (HDCV, PCEC) … /… 35 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur. fr - mgoudal@pasteur. fr

…/… TAR POST-EXPOSITION UTILISANT LA VOIE ID : ● Protocole dit d’Oxford : J 0 = 8 ID en 8 sites différents : les deltoïdes (x 2), cuisses (x 2), flancs (x 2), régions sus scapulaires (2), J 7 = 4 ID en 4 sites différents : Les 2 deltoïdes et les 2 cuisses. J 14 = 1 dose, J 28 = 1 dose, ● Protocole de la Thai Red Cross (TRC) : Le protocole initial a été remplacé par Le protocole actuel 2 -2 -2 -0 -2 à J 0, J 3, J 7 et J 28 36 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur. fr - mgoudal@pasteur. fr

…/… TAR UTILISANT LA VOIE ID : Ces protocoles multi-doses permettent : ● Moindre quantité d’antigène nécessaire (40%) ? , ● Nécessite personnel formé à pratique ID stricte, ● Si vaccin pratiqué en sous cutané = pas efficace, ● Nombre d’injections difficilement supportables pour un petit, ● Durée de conservation vaccin reconstitué court (8 h), ● Dose utilisée : 0, 1 ml/ injection. 37 …. /… Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur. fr - mgoudal@pasteur. fr

TAR UTILISANT LA VOIE ID 38

VACCINS VALIDES PAR OMS UTILISABLES AVEC PROTOCOLES POST-EXPOSITION (VOIE ID) (WHO/CDS/CSR/APH/2005. 5 BANGKOK JUNE 2000) • PVRV : purified vero cell vaccine, Verorab, Imovax rabies vero, • PCECV : purified chicken embryo cell vaccine ; Rabipur, • HDCV : human diploid cell vaccine; Rabivac. • PDEV : purified duck embryo vaccine ; Lyssavac. L’efficacité, la tolérance et la sécurité de ces vaccins a été validé par l’OMS Interchangeabilité de ces vaccins reste déconseillée.

EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES DES VACCINS ANTIRABIQUES DE CULTURE CELLULAIRE pas de données fiables résultant d’essais cliniques portant sur leur fréquence • Site d’injection : • • douleur, Prurit, érythème, œdème • Réactions générales : • • 40 fièvre, céphalée, prurit, arthralgie nausées, vomissements, malaise, Tachycardie, hypotension. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur. fr - mgoudal@pasteur. fr

LES IMMUNOGLOBULINES ANTIRABIQUES • HRIG : immunoglobulines rabiques d’origine humaine : Dérivés sanguins fabriqués à partir d’un pool de donneurs, Contrôlés et vaccinés contre la rage • ERIG immunoglobuline rabiques d’origine équine, • Fragments F(ab’)2 d’immunoglobulines équines rabiques purifiées. 41

LES IMMUNOGLOBULINES ANTIRABIQUES (RIG) • D’origine humaine ou HRIG : Peu disponibles, Coût très élevé pour bcp de pays où rage +++, Contraintes fabrication lourdes : Utilisées que dans 2 à 3 % des contacts de type III…. • D’origine animale ou ERIG : Coût beaucoup plus faible, Production plus facile, ü S. A. R. classique : mais risque allergie sévère (surtout si a déjà reçu sérum hétérologue) ü S. A. R. purifié : beaucoup moins allergisant. 42

IMPORTANCE DES RIG • Comment : Infiltration des IGR sur le site de(s) morsure(s) permet de les mettre en contact avec les particules virales et de les neutraliser • Quantité suffisante pour neutraliser toutes les particules virales inoculées dans la blessure • Pas d’interférence avec le VCC • Pourquoi : Pour assurer la présence d’anticorps antirabiques dans l’intervalle séparant l’injection des premières doses de vaccin de l’apparition de la réponse immunitaire active du sujet. • But : Prévention de la diffusion du virus le long des nerfs jusqu’au SNC.

RIG: PRECAUTIONS D’EMPLOI • A utiliser uniquement en association avec le vaccin le premier jour du traitement antirabique et qqst date du contact avec un animal. • Sinon délai maximum de 7 jours : début traitement - administration des immunoglobulines • Ne pas renouveler leur utilisation. • Dose recommandée : HRIG : 20 UI/kg qqst âge du sujet ERIG : 40 UI/kg • Ne pas mélanger vaccin et immunoglobulines dans la même seringue • Ne pas administrer d’immunoglobulines si le sujet a déjà été vacciné préventivement (Cf) mémoire immunitaire. 44 …/…

…/…RIG: PRECAUTIONS D’EMPLOI • Pas de contre-indication chez la femme enceinte, • Pas de contre-indication chez le nourrisson mais pas essais cliniques contrôlés, • Administrer sous contrôle médical, • Ne pas associer avec vaccin viral vivant (ROR, fièvre jaune…), • Si vaccin vivant fait moins de 2 semaines avant les RIG ® Conseillé contrôler taux anticorps en fin de TAR. 45

COMPATIBILITE DES DIFFERENTS VACCINS ANTIRABIQUES • Vaccins de culture cellulaire compatibles entre-eux, mais à éviter (= expérience de terrain, mais pas d’études réalisées) • Protocole commencé avec un vaccin sur tissu nerveux = Refaire schéma vaccinal complet avec vaccin cellulaire (OMS), • Possibilité de faire sérologie en fin de TAR pour contrôler, • Ne pas mélanger protocoles ID et IM: échecs décrits. 46

PEUT-ON STOPPER UN TAR ? OUI : • Si animal mordeur récupéré et euthanasié Puis cerveau adressé au labo habilité pour dg de rage avec résultats négatifs validés. • Si chien ou chat connu +++ vivant 10 jours après le contact demande réponse absolument fiable +++ • Nécessite la mise en place de « relais vétérinaires » : - suivi des animaux mordeurs, - pb de coûts, - réelle efficacité? 47

TAR EN CAS DE CONTACT AVEC VIRUS DIFFERENT DU GENOTYPE I • Génotype 1= virus des carnivores terrestres, et virus des chauve-souris du Nouveau Monde. • Vaccins actuellement disponibles protègent contre virus de génotype 1 et 7, Partiellement contre virus de génotype 4, 5 et 6, Pas de protection contre virus de génotype 2 et 3. • Si contamination avec autre souche virale que génotype 1 Faire séro-vaccination. 48

RESUME: TAR AVEC EXPOSITION DE TYPE III 1 - Traitement local des plaies Laver et rincer abondamment les plaies avec de l´eau et du savon, – au moins 15 minutes. Puis desinfecter avec de l´éthanol (70%), ou une solution aqueuse d´iode, ou de la polyvidone iodée. 2 - Immunothérapie passive Injecter le maximum de la dose des IGR dans et autour de(s) la plaie(s), Le reste devant être administré par voie IM. en un point éloigné du point d´injection du vaccin. 3 - Immunothérapie active injecter un vaccin préparé en culture cellulaire avec un des schémas officiellement recommandés (voie ID ou IM) (Recommandations OMS. Technical Report Series 931)

CONTRE INDICATION ET TAR • Aucune , • Devant TAR inadapté ou incomplet ou tardif : Nécessité de suivi par médecin spécialiste car : Diagnostic rage = décès. 50

VACCINATION ANTIRABIQUE PREVENTIVE • Recommandée pour tous les sujets exposés à un risque accru de contact avec le virus de la rage : • Personnel de laboratoire, • Vétérinaires, • Animaliers, • Chiroptérologues, • Voyageurs aventureux… • Le risque le plus élevé concerne les enfants vivant dans les zones d’enzootie rabique. (WHO WER No. 49/50, 7. 12. 2007)

Schéma de vaccination J 0 3 doses + rappel après un an 1 J 7 1 J 21 -J 28 An 1 1 1

AVANTAGES DE LA VACCINATION EN PRE-EXPOSITION • Protection : Même si le TAR n’est pas immédiat après le contact, En cas d’exposition superficielle non reconnue (enfant ++), Avec vaccination à jour (3 doses + rappel à 1 an). • Simplification du TAR : 2 doses de vaccin espacées de 3 jours Les RIG sont contre-indiquées +++ • Confort psychologique

ASSOCIATIONS VACCINALES COMPATIBLES • Vaccins couramment associés au TAR : Vaccins contenant une valence tétanique A faire dans un site différent du VAR. • Vaccins antirabiques associés aux vaccins du PEV Pour les enfants vivant en zone d’enzootie ? Dans pays où fréquence élevée des morsures, Rapport coût/bénéfice ++ d’après certaines études. 54

CONCLUSIONS : NOUVEAUX ASPECTS D’UNE VIEILLE MALADIE • Pas encore de véritables progrès dans l’approche conceptuelle du TAR, TAR actuel = TAR simplifié de Louis Pasteur, ● Défi majeur : Mise à disposition pour tous de tous les produits biologiques pour permettre TAR efficace , ● La rage humaine peut être éradiquée : Les modes d’exposition sont bien connus, Les réservoirs animaux identifiés, Le TAR existant est efficace Eradiquer la rage humaine = contrôler la rage animale, L’éducation des populations et la formation des professionnels sont +++ La vaccination des animaux terrestres non volants est bien rodée dans de nombreux pays, Il reste le problème des chauve-souris, autre défi à plus long terme. 55 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur. fr - mgoudal@pasteur. fr

MERCI DE VOTRE ATTENTION