La raction inflammatoire MCB63801 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Marc

La réaction inflammatoire MCB-63801 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Marc Pouliot CRRI, CHUL Marc. Pouliot@crchul. ulaval. ca www. marcpouliot@crchul. ulaval. ca Référence: “INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates” Gallin & Snyderman, third edition

• INFLAMMATION • DOULEUR

Plan de cours 1. Inflammation -Signes caractéristiques 2. Neuropeptides -Généralités -Fonctions centrales/périphériques 3. Inflammation neurogénique -Définition -Mécanisme -Boucle douleur-inflammation -Nociceptine

1. L’inflammation Système de défense non-spécifique de l’organisme -Réparation des lésions -Protection contre les agents pathogènes • SIGNES CARDINAUX DE L’INFLAMMATION: -Rougeur -Chaleur -Enflure -Douleur Menant à une perte de fonction

LÉSION DES TISSUS Libération des médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, prostaglandines, etc. ) Vasodilatation des artérioles Augmentation de la perméabilité capillaire Hypérémie locale (augmentation du débit sanguin vers le siège de la lésion) Fuite de liquides hors des capillaires (formation d’exsudat) Chaleur Augmentationde de lalavitessedu du métabolismedue ààl’élévationde delala température Fuitede deliquidesriches en enprotéinesdans l’espaceinterstitiel Douleur Tuméfaction Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) Migration vers le siège de la lésion Ralentissement du débit sanguin Rougeur Augmentationde de l’oxygèneetetdes nutriments Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la région (chimiotactisme) Libération de facteurs qui activent la libération des leucocytes Margination (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) Fuitedes desprotéinesde de coagulation Diapédèse (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) Processusde decloisonnement (formation d’uncaillotqui quiisole lalarégioninfectée) Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles puis par les macrophagocytes) Formation possible de pus Possibilitéde deréduction temporairede delalamobilitéde de l’articulation Uneplaquede defibrine temporaire forme unestructure en envue vuede delalaréparation GUÉRISON Élimination des débris de la région infectée

Signes cardinaux de l’inflammation Lésion d’un tissu Libération de médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, LTs, PGs, etc…) Vasodilatation Augmentation de la perméabilité vasculaire (fuite de liquides, exsudat) Rougeur Enflure Chaleur Douleur Résolution Attraction des leucocytes Phagocytose et nettoyage

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INFLAMMATION DOULEUR En périphérie, les terminaisons libres des nerfs Activation des nocicepteurs afférents transmettent la douleur suit le dommage/infection vers le système nerveux central Ganglion de la racine dorsale Lésion/ Infection Moelle épinière Peau, Vaisseaux sanguins Organes internes

Quelques agents endogènes qui activent ou sensibilisent les terminaisons nerveuses Substance Source Potassium Serotonin Bradykinin Histamine Prostaglandins Leukotrienes Substance P Damaged cells Platelets Plasma kininogen Mast cells AA-damaged cells Primary affferent Enzyme involved in synthesis Effect on primary afferent fibers Activation Sensitization Tryptophan hydroxylase Kallikrein Cyclooxygenase 5 -lipoxygenase De: “ Principles of neural science”, 3 rd ed.

2. Neuropeptides Généralités Petits messagers peptidiques sécrétés par le système nerveux permettant aux tissus (nerveux et autres) de communiquer entre eux. Régulent plusieurs aspects de la physiologie: humeurs, température corporelle, tonus, etc. . . Certains neuropeptides stimulent les sensations de douleur (kinines)

Neuropeptides: Production-maturation Peptide précurseur synthétisé dans les ribosomes Transféré à l’appareil de Golgi Emmagasiné dans de larges vésicules, ensemble avec des enzymes de maturation (endopeptidases), qui excisent les peptides bioactifs Les neuropeptides sont emmagasinés dans les granules sécrétoires

Production-Maturation (suite) Peuvent être le résultat d'un épissage alternatif (CGRP) Neuropeptide mature: 10 -40 aa Co-sécrétion de différents peptides, acides aminés, amines et purines Sécrétion a habituellement des effets à long terme

Exemple d’épissage alternatif: le calcitonin gene-related peptide (CGRP)

Exemple de peptide synthétisé sous forme de précurseur

3. L’inflammation neurogénique LA DOULEUR PEUT AUSSI CONTRIBUER À L'INFLAMMATION EN AMPLIFIANT LA RÉPONSE IMMUNE Les neuropeptides libérés contrôlent la circulation sanguine et la perméabilité vasculaire et peuvent causer une réaction inflammatoire en stimulant la production de cytokines par les cellules immunes Ces réactions vasculaires ainsi que le recrutement additionnel et l'activation des leucocytes sont communément regroupés dans le terme: “INFLAMMATION NEUROGÉNIQUE”

Quelques neuropeptides retrouvés dans les tissus périphériques et qui peuvent modifier la réaction inflammatoire Substance P Neurokinine A CGRP VIP PACAP Somatostatine Galanine Neurotensine Bombesine Tachykinines Opioïdes Un certain nombre de ces neuropeptides, incluant la substance P, CGRP et la neurotensine, stimulent la rougeur et l'enflure lors qu'injectés dans le derme

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La substance P libérée des terminaisons nerveuses peut stimuler les cellules du système immunitaire Mastocytes -Histamine -Accumulation de leucocytes Fibroblastes -Prolifération Monocytes -TNF -Chimiotaxie Granulocytes -Potentialisation -Accumulation -Génération de LTB 4

NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Activation des cellules immunes par les neuropeptides

NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Maladies inflammatoires • Dermatite • Psoriasis • Inflammation chronique du colon • Arthrite • Conditions empirent avec le stress, anxiété • Stimulation anti-dromique des nerfs sensitifs provoque vasodilatation et autres signes inflammatoires

Récepteur de la nociceptine (Noci. R) • Récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G • Noci. R était classé parmi les récepteurs « orphelins » • De par son homologie de séquence, Noci. R fait maintenant partie de la famille des récepteurs à opioïdes

Quatre types de récepteurs à opioïdes Récepteur OP 1 OP 3 OP 4 Noci. R OP 2 Ligand -Endomorphine Dermorphine Encephaline Dynorphine Nociceptine

Noci. R (suite…) Présent dans les tissus cérébraux Cortex Corps amygdaloïdes Thalamus/Hypothalamus Tronc cérébral Impliqué dans plusieurs fonctions physiologiques et comportementales Douleur Homéostasie, émotions, mémoire

La nociceptine Récemment identifié comme étant un ligand endogène de Noci. R Neuropeptide exprimé dans les tissus cérébraux

Granulocytes • 55 -70% des leucocytes circulants; • Première ligne de défense contre l'infection; • Souvent le type cellulaire retrouvé en plus grand nombre, le granulocyte participe à: -ingérer et tuer les bactéries; -éliminer les débris; -coordination de la réponse immune.

Nociceptine vs Granulocytes • La nociceptine et son récepteur (Noci. R) sont exprimés chez les leucocytes circulants • La nociceptine peut être présente dans les tissus périphériques: elle est sécrétée par des granulocytes stimulés et on la retrouve aussi dans les tissus inflammatoires • Incubation des granulocytes avec la nociceptine provoque un certain nombre de réponses cellulaires • Le système nociceptine/Noci. R peut constituer une nouvelle voie de dialogue entre les systèmes nerveux et inflammatoire

Neuropeptides et inflammation, Exemples récents: • Neuropeptide Y (stress): Rôle d’activation des cellules présentatrices d’antigène et rôle d’inhibition des cellules T, menant à une immunosuppression en situation de stress A fundamental bimodal role for neuropeptide Y 1 receptor in the immune system Julie Wheway, Charles R. Mackay, Rebecca A. Newton, Amanda Sainsbury, Dana Boey, Herbert Herzog, and Fabienne Mackay (Feb 2006) J. Exp. Med. • Brain-derived Neutrophic factor (douleur, rôle de messager entre microglies et neurones): Aussi exprimé dans les cellules B et agissant sur les lymphocytes et les eosinophiles BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain Jeffrey A. M. Coull, Simon Beggs, Dominic Boudreau, Dominick Boivin, Makoto Tsuda, Kazuhide Inoue, Claude Gravel, Michael W. Salter and Yves De Koninck (Dec 2005) Nature 438, 1017 -1021

CONCLUSIONS • La douleur peut participer à la réaction inflammatoire • Les neuropeptides peuvent agir en périphérie sur les cellules du système immunitaire • Une meilleure compréhension de la biologie des neuropeptides favorisera de meilleures approches thérapeutiques dans les traitements pour la douleur chronique associée à l'inflammation.

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La réaction inflammatoire MCB-63801 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Marc Pouliot CRRI, CHUL Marc. Pouliot@crchul. ulaval. ca www. marcpouliot@crchul. ulaval. ca Référence: “INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates” Gallin & Snyderman, third edition