La prevenzione del tumore del collo dell utero

La prevenzione del tumore del collo dell’ utero

Epidemiologia in Europa In Europa, ogni anno 500. 000 donne hanno il risultato di un Pap-test anormale 60. 000 sviluppano un cancro della cervice uterina 30. 000 muoiono di cancro della cervice uterina Nei paesi industrializzati è la seconda forma tumorale più diffusa tra le donne al di sotto dei 50 anni (dopo il tumore al seno)

Il carcinoma della cervice uterina in Italia In Italia, il cervicocarcinoma presenta un’incidenza di circa 3000 - 3500 nuovi casi l’anno, al quinto posto come causa di tumore nella donna dopo colon, mammella, polmone, utero – Tasso di incidenza : 10 -11/100. 000 donne. Mortalità: 1000 - 1200 decessi l’anno – Tasso di mortalità: 4/100. 000 donne – La sopravvivenza media a 5 anni dalla diagnosi è in leggero aumento in Italia 67%.

Tassi di incidenza e mortalità da carcinoma della cervice uterina per classi di età fonte: AIRT Working Group. Italian Cancer Figures - Report 2006. Incidence, mortality and estimates. Epidemiologia & Prevenzione. January-February 2006 (2).

Tumori della cervice uterina Carcinoma squamoso (esocervice) 85 % Adenocarcinoma (endocervice) 15 %

L’ incremento del ricorso al Pap-test come esame di screening ha permesso, negli ultimi anni, una drastica diminuzione della incidenza e mortalità da carcinoma del collo dell’utero

La caratteristica principale di questo tumore rispetto agli altri dell'apparato genitale femminile (endometrio, ovaio, vagina, vulva) è che ne sono note con precisione cause fattori di rischio storia naturale

Un po’ di storia 1842 – Rigoni Stern dallo studio dei registri di morte della città di Verona dal 1760 al 1839 notò come i decessi per tumore dell’utero avvenivano molto più frequentemente fra le donne sposate rispetto alle nubili ed alle monache. Veniva formulata così la prima ipotesi dell’origine infettiva del carcinoma del collo dell’ utero L’epidemiologia infatti indicava chiaramente un nesso con l’attività sessuale. L’attività sessuale era la modalità di trasmissione dell’agente causale.

Solo negli anni 70 si ebbe la conferma definitiva del ruolo del Papillomavirus tra gli altri agenti infettivi a trasmissione sessuale. Oggi il 99% delle lesioni esaminate risulta HPV positivo.

CAUSE Il carcinoma della cervice uterina è causato da un virus, il papillomavirus umano, HPV. E' un virus specie specifico di cui oggi sono noti circa 150 sierotipi differenti. Dei tipi conosciuti oggi è noto che solo alcuni, i cosiddetti ceppi ad alto rischio oncogeno ) sono in grado di determinare una trasformazione neoplastica delle cellule infettate, integrandosi nel DNA cellulare

Modalità di infezione da HPV L’infezione genitale da HPV è la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale. La trasmissione può avvenire anche tramite contatto cutaneo nell’area genitale. Il rapporto sessuale non è necessario al fine del contagio. Il profilattico riduce il rischio ma non protegge completamente dall’infezione. Mc. Intosh N. JHPIEGO strategy paper. 2000.

Un’infezione molto diffusa Fino al 70 -80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV. Il rischio comincia col primo contatto sessuale e può perdurare per tutta la vita. La prevalenza è più alta nelle donne < 25 anni. L’ 80 -90% delle infezioni guarisce spontaneamente, mentre un’infezione persistente è la condizione necessaria per l’evoluzione a carcinoma. 1. Franco EL et al. CMAJ 2001; 164: 1017– 25; 2. Hildesheim A et al. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 315– 8.

Incidenza età-specifica di CC e prevalenza di infezione HPV per età in Italia eferenze: AIRT 2006 e Ronco 2005 Peak 49 years

HPV che infettano la cervice uterina basso rischio (6, 11, 42, 43, 44 ecc. ) quasi mai associati a carcinomi invasivi della cervice medio rischio (35, 39, 51, 56, 59 ecc. ) associati, ma non di frequente, con il carcinoma della cervice alto rischio (16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 ecc. ) frequentemente associati ai carcinomi della cervice

Genotipo I tipi 16 e 18 di HPV sono identificati più frequentemente nei tumori cervicali Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%) oz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278– 85.

L’infezione da HPV a. E’ la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale e la trasmissione può avvenire anche tramite semplice contatto nell’area genitale. a. Il 50 -80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV. a. L’ 80 -90% delle infezioni sono transitorie, asintomatiche e guariscono spontaneamente. a. L’infezione persistente con HPV oncogeni è la condizione necessaria per l’evoluzione a carcinoma. Il DNA dell’HPV è presente nel 99. 7% dei carcinomi cervicali.

Il virus Papillomavirus Umano Piccolo virus con DNA a doppia elica della famiglia Papovaviridae Esistono circa 150 tipi di HPV ben caratterizzati Oltre 30 tipi infettano l’area genitale Di essi circa 15 sono definiti ad alto rischio oncogeno Altri tipi danno origine a lesioni benigne quali i condilomi HPV in microscopia elettronica, circa 55 nm di diametro

Ceppi basso rischio condiloma Ceppi alto rischio displasia

Condiloma vulvare Displasia del collo

FATTORI DI RISCHIO PER IL CERVICOCARCINOMA Infezioni da HPV – in rapporto al tipo Rapporti sessuali entro un anno dal menarca Partners multipli Partner ad alto rischio Nessun esame di screening Basso livello socioeconomico Scarsa igiene personale Fumo di sigaretta Pap test con displasia moderata entro gli ultimi 5 anni Immunodepressione, HIV Contraccezione orale da giovane età Razza nera (comparata con la razza bianca) Fattori genetici

Risposta immune all’ HPV L’esposizione naturale ad infezioni virali produce una risposta immunologica di tipo anticorpale e cellulo-mediata, tuttavia: – L’HPV non produce viremia, resta localizzato a livello epiteliale e mucosale Pertanto, infezioni pregresse da HPV oncogeni non necessariamente inducono immunità verso infezioni successive: – Il livello di protezione conferito dall’infezione naturale è variabile – Sono possibili le nuove infezioni perchè il contatto con un tipo di HPV non sempre induce livelli adeguati di anticorpi in grado di proteggere da infezioni successive.

L’HPV è la causa necessaria per il carcinoma della cervice uterina “Il ruolo causale delle infezioni da papillomavirus umano nel CCU è stato documentato oltre ogni ragionevole dubbio”. “L’HPV è stato isolato nel 99, 7% dei casi di carcinoma della cervice uterina nel mondo”. “L’associazione è stata dimostrata praticamente in tutti i casi di cervicocarcinoma nel mondo” Xavier Bosch, Barcellona Wallboomers JM et al. J Pathol 1999; 189: 12– 9. , Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 244– 65 http: //monographs. iarc. fr/ENG/Classification/index. php

Storia naturale dell’infezione da HPV infezioni HPV 6, 11, altri tipi a basso rischio Condilomi anogenitali 16, 18, altri tipi ad alto rischio Infezioni transitorie Infezioni persistenti CIN I/CIN II/CIN III CIN I (LSIL) Regressione Trattamento CIN = neoplasia cervicale intraepiteliale Regressione Cancro

Progressione della malattia Tempo Anni Mesi Lesioni squamose intra. Lesioni di alto grado (HSIL) epiteliali di basso grado (LSIL) Progressione 10 -20 anni CIN I 57% CIN II 43% CIN III 32% Probabilità di regressione spontanea

PROGRESSIONE E REGRESSIONE NATURALE DELLE LESIONI SQUAMOSE DA ISTOLOGIA CATEGORIA CIN 1 CIN 2 CIN 3 REGRESSIONE PERSISTENZA PROGRESSIONE A CIN 3 57% 43% 32% 35% < 56% 11% 22% - PROGRESSIONE A CA INVASIVO 1% 5% >12%

La lunghezza del tempo necessario per la attivazione dei meccanismi di difesa è legata in primo luogo al fatto che il virus "si nasconde" all'interno delle cellule epiteliali infettate rendendo difficile il suo riconoscimento da parte dei meccanismi di difesa immunitaria

Lo sviluppo di un tumore è un processo lento e, contrariamente a quanto in genere si pensa, non tutti i passaggi sono necessariamente irreversibili. Questo è particolarmente vero per lo sviluppo del carcinoma della cervice, in cui la regressione appare essere l’evenienza predominante. In circa la metà dei casi, l’infezione da HPV regredisce spontaneamente nell’arco di un anno e nell’ 80% dei casi in due anni. In questo periodo può provocare delle caratteristiche anomalie cellulari a livello dell’epitelio esfoliato dal collo dell’utero

a. Solo una minoranza delle donne sviluppa un’infezione persistente e solo le donne con un’infezione persistente, possono, in casi ancora più rari, sviluppare lesioni precancerose dell’epitelio cervicale, le CIN. Le ragioni di questa progressione sono ancora poco chiare: essa è comunque estremamente rara sotto i 30 anni di età. Maggiore è il grado di displasia (da CIN 1 a CIN 3), maggiore è la probabilità di progressione a carcinoma invasivo

La regressione Si stima infatti che la regressione di CIN 3 -carcinoma in situ (CIS) avvenga in circa il 30% dei casi sopra i 50 anni e fino al 70% dei casi nelle donne più giovani. Sono molto lunghi i tempi necessari per la progressione, stimati dai 4 ai 7 anni da displasia lieve a CIS e in almeno 10 anni da CIS a carcinoma invasivo. La probabilità di progressione e la velocità dipendono strettamente dal tipo di virus: il tipo 16 e 18 sono quelli a maggiore probabilità di progressione e velocità nella trasformazione neoplastica.

Fattori e cofattori di rischio per la persistenza dell’infezione da HPV Oncogeno

IL CARCINOMA DELLA CERVICE E’ LA CONSEGUENZA RARA DI UN’ INFEZIONE COMUNE

Fattori e cofattori di rischio per la persistenza dell’infezione da HPV oncogeno Ceppo HPV (oncogeno vs. basso rischio) Tipo d’HPV: in quanto il rischio di evoluzione a lesioni precancerose è del 40% maggiore per l'HPV 16, 18 rispetto ad altri genotipi oncogeni Suscettibilità genetica (assetto genetico di un individuo) che predispone alla persistenza dell'infezione ad esempio per una risposta immunitaria non ottimale

Fattori e cofattori di rischio per la persistenza dell’infezione da HPV oncogeno L’ attività sessuale è il principale fattore di rischio per la contrazione dell’infezione da HPV. La misura dell’attività sessuale è influenzata da diversi fattori: – età del primo rapporto : può essere associato a fattori causali (maggior ectopia cervicale durante l’adolescenza) – numero dei partner sessuali

Fattori e cofattori di rischio per la persistenza dell’infezione da HPV oncogeno Tabagismo: – determina la presenza di metaboliti della nicotina nella mucosa della cervice uterina delle fumatrici – sopprime la risposta immunitaria – ha un effetto oncogeno diretto (la nicotina è un cancerogeno) Uso di contraccettivi orali – – protratto per oltre 5 anni i contraccettivi orali inducono delle alterazioni non fisiologiche del ciclo mestruale e delle alterazioni della cervice uterina in cui si insedia più facilmente l'infezione persistente da HPV

Fattori e cofattori di rischio per la persistenza dell’infezione da HPV oncogeno Soppressione immunitaria pazienti trapiantati in terapia immunosoppressiva soggetti HIV positivi Gravidanze multiple (parità) – il rischio di infezioni da HPV aumenta con il crescere del numero dei parti in quanto le lesioni traumatiche conseguenti il parto naturale predispongono all'infezione Infezioni sessualmente trasmesse (STD) – Facilitano la persistenza delle infezioni da HPV, probabilmente per l’induzione di risposta infiammatoria della cervice uterina (per esempio, Clamidia e herpes simplex virus di tipo 2)

Risposta immune all’HPV L’esposizione naturale ad infezioni virali produce una risposta immunologica di tipo anticorpale e cellulomediata, tuttavia: L’HPV non produce viremia, resta localizzato a livello epiteliale e mucosale, quindi la risposta Ac naturale si mantiene bassa

Pertanto, infezioni pregresse da HPV oncogeni non necessariamente inducono immunità verso infezioni successive: Il livello di protezione conferito dall’infezione naturale è variabile Sono possibili le nuove infezioni perchè il contatto con un tipo di HPV non sempre induce livelli adeguati di anticorpi in grado di proteggere da infezioni successive.

Prevenzione del carcinoma della cervice uterina mediante vaccinazione anti-HPV

Struttura virus HPV Capside 2. DNA doppio filamento 3. Capsomero 4. Nucleocapside 5. Virione 1. Virus senza pericapside, dotato di genoma a DNA circolare a doppio filamento. Il capside è formato da 72 subunità detti capsomeri.

Genotipo I tipi 16 e 18 di HPV sono identificati più frequentemente nei tumori cervicali Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%) noz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278– 85.

I vaccini preventivi sono costituiti dalle proteine virali capsidiche dell'HPV-L 1 in pratica capsidi senza DNA, strutturalmente ed antigenicamente identiche ai virioni naturali, tali da evocare una efficace risposta neutralizzante tipospecifica.

Composizione del vaccino anti-HPV Schema di HPV virus-like particles (VLPs) Assomiglia ad una particella virale Proteina ricombinante L 1 Non infettante, assenza di DNA Autoassemblano in VLPs Pentamero L 1

Vaccini preventivi contro l’HPV Gardasil Quadrivalente (16 / 18 / 6 / 11) Via i. m. in 3 dosi (0, 2 e 6 mesi) Cervarix Bivalente ( 16 / 18 ) Via i. m. in 3 dosi (0, 1 e 6 mesi)

GARDASIL

GARDASIL: INFORMAZIONI CLINICHE Prevenzione: 1. della displasia di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell’utero HPV 16 e 18 correlati 2. delle lesioni anogenitali esterne (condilomi acuminati) HPV 6, 11 correlati

GARDASIL Prodotto da Merck con tecniche di ingegneria genetica (DNA ricombinante) basato su VLP L 1 Prodotto su Saccharomyces cerevisiae Quadrivalente (tipi 16, 18, 6, 11) Adiuvante utilizzato: idrossido alluminio

Vaccino HPV-L 1 16 / 18 / 11 / 6 Le indicazioni dell’AICP (Advisory Committee on Immunization Practices) ne raccomandano l’uso per i seguenti soggetti: a. b. c. tutte le ragazze a 11 -12 anni ragazze tra i 13 e i 26 anni che non sono ancora state sottoposte a vaccinazione donne con Pap test patologici (CIN 1 -2 -3) e condilomi acuminati

AVVERTENZE SPECIALI Gardasil non ha mostrato di avere effetto terapeutico. La vaccinazione non sostituisce l’abituale screening del collo dell’utero. Non vi sono dati circa l’impiego di Gardasil in soggetti con una risposta immunitaria ridotta. La durata della protezione conferita non è attualmente nota, è stata osservata un’efficacia protettiva prolungata per 5 anni dopo il completamento del ciclo delle 3 dosi.

Vaccino anti-HPV 16 -18 CERVARIX Focalizzato sulla prevenzione del cancro della cervice uterina HPV oncogeni 16 -18 Nuovo sistema adiuvante AS 04 (Al(OH)3 + Mono. Phosphoryl. Lypid A) § Aumenta la risposta immune § Basato sull’effetto combinato dell’alluminio e MPL

CERVARIX: INFORMAZIONI CLINICHE Prevenzione: 1. della displasia di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell’utero HPV 16 e 18 correlati 2. delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 16 e 18 correlati

Cervarix Prodotto da GSK con tecniche di ingegneria genetica (DNA ricombinante) basato su VLP L 1 Bivalente (tipi 16, 18) Adiuvante: miscela di sali di alluminio e monofosforil-lipide A (MPL), che garantisce una persistenza di lungo termine degli anticorpi neutralizzanti

CERVARIX IMMUNOGENICITA’ HPV 16 HPV 18 Dopo infezione naturale 50 41 18 mesi dopo vaccinazione 801 481 Vaccino vs infezione naturale X 16 X 11 L’evidenza di un titolo anticorpale più alto nelle preadolescenti vaccinate rispetto alle donne adulte vaccinate fa presupporre che ad una risposta immunitaria maggiore corrisponda una protezione per un periodo più lungo.

CERVARIX Sicurezza molto comuni: (≥ 1/10) - cefalea - mialgia - reazioni nel sito di iniezione comuni: - sintomi gastrointestinali (tra 1/10 e 1/100) - prurito, rash cutaneo, orticaria - artralgia non comuni: - capogiri (tra 1/100 e 1/1000) - infezione del tratto respiratorio superiore - indurimento, parestesie

Controindicazioni bambine di età <10 anni ipersensibilità a principi attivi ed eccipienti non esistono dati sull’utilizzo di Cervarix in individui immunodepressi o HIV+

Confronto immunogenicità CERVARIX GARDASIL Antigene Mese % SP HPV 16 6 100 1628 99 1592 1. 0 7 100 36792 10053 3. 7 6 99, 2 686 93, 1 234 2. 9 7 100 16487 100 2258 7. 3 HPV 18 GMT % SP GMT Rapporto GMT Sieropositività (definita da un titolo di Ac neutralizzanti > 40 ED) Studio Einstein, Baron et al. Human Vaccines ; ottobre 2009

Positività per Ac neutralizzanti nelle secrezioni cervico vaginali Antigene Mese CERVARIX % pos. HPV 16 Basale 7 0 95, 8 1 89, 6 HPV 18 GARDASIL % pos. 0 89, 5 3 40 Studio Einstein, Baron et al. Human Vaccines ; ottobre 2009 1. 106 ARRUOLATE

REATTOGENICITA’ SINTOMO CERVARIX GARDASIL qualsiasi 92, 9 71, 6 grado 3 17, 4 3, 4 qualsiasi 44, 3 25, 6 >50 mm 0, 6 0, 0 qualsiasi 36, 5 21, 8 >50 mm 1, 0 0, 6 Dolore Rossore Gonfiore

Sintomi generali SINTOMO CERVARIX GARDASIL Artralgia 2. 5 0. 6 Affaticamento 5. 7 2. 3 Febbre 0. 4 0. 0 Gastrointestinali 1. 9 2. 3 Cefalea 3. 6 3. 8 Mialgia 1. 9 1. 5 Rash 0. 0 0. 20. 0 Orticaria 0. 2 0. 4

VACCINAZIONE HPV I rischi da evitare False attese sugli effetti del vaccino Falsa sicurezza verso altre infezioni sessualmente trasmesse Minore adesione allo screening mediante Pap-test

Sicurezza buon profilo di sicurezza Immunogenicità elevata immunogenicità con tassi di sieroconversione >98% per tutti i tipi di HPV target Efficacia elevata efficacia nel prevenire le infezioni dei genitali esterni, le VIN 2 -3 e le CIN 2 -3 HPV 16 e 18 correlate

I vaccini sono efficaci? Nelle donne che non hanno ancora contratto l’infezione il vaccino si è dimostrato molto efficace (90 -100%) nel prevenire le lesioni preinvasive di alto grado (CIN 2/3) dovute ai virus 16/18. Nelle donne che hanno iniziato ad avere i rapporti sessuali e di cui non si conosce lo stato d’infezione, l’efficacia si abbassa al 40%, risultato di una non efficacia protettiva contro le infezioni già in atto.

Linee guida Soc. Ital. di Virologia La vaccinazione anti HPV è sicura ed efficace nel prevenire le lesioni precancerose, l’adenocarcinoma in situ, il carcinoma della cervice invasivo in ragazze e donne di età inferiore a 26 anni.

I vaccini sono efficaci? L’efficacia del 90 – 100 % è nei confronti dei virus 16 e 18 che sono responsabili di più del 70% dei tumori della cervice. Rimane quindi una parte di tumori dovuta ad altri tipi contro cui il vaccino non può fare nulla.

I vaccini sono efficaci? Inoltre il vaccino non accelera l’immunizzazione delle donne già infettate prima della vaccinazione. Possiede un valore preventivo e non terapeutico. Dovrebbe quindi essere somministrato prima della potenziale esposizione agli HPV attraverso i contatti sessuali

A chi è proposta la vaccinazione Gratuitamente , a tutte le ragazze nel corso del 12° e del 18° anno di vita A tutte le altre donne entro i 26 anni, pagando un ticket per dose somministrata.

A quale età è consigliato fare il vaccino? Quello che sappiamo è che per sfruttare la sua efficacia profilattica il vaccino va fatto prima di avere il primo rapporto sessuale. L’unico modo per ottenere questo in una vaccinazione di massa è vaccinare ragazze all’inizio dell’adolescenza. Per tale motivo in Italia il vaccino è consigliato ed è gratuito per le ragazze nel 12° anno di vita Le ragazze e le donne fino a 26 anni che hanno già avuto rapporti sessuali potranno avere un certo beneficio dal vaccino perché potranno essere protette da un tipo di virus diverso da quello che hanno contratto. Ma avranno un beneficio minore perché potrebbero avere già avuto un'infezione con un tipo di HPV contenuto nel vaccino

Che cosa possiamo consigliare a una donna sopra i 26 anni? Di fare lo screening: infatti in questa fascia di età il pap test fatto regolarmente ogni tre anni conferisce una protezione superiore a quella del vaccino

Le donne vaccinate dovranno continuare a fare lo screening? Assolutamente sì: anche le donne vaccinate dovranno essere sottoposte a screening, per il momento con il pap-test ogni tre anni a partire dai 25 anni di età. il vaccino copre solo due ceppi, responsabili del 70% dei cancri invasivi, mentre il Pap test triennale offre una protezione che può arrivare fino al 90%. Dunque fare solo il vaccino e non fare lo screening comporterebbe una falsa convinzione di sicurezza.

Citologia cervico vaginale o Pap test Svelare lesioni citologiche cervicali precursori di neoplasie

Pap test

Se il tumore della cervice è ben controllabile attraverso lo screening, perché allora si è pensato a un vaccino? Per le donne la prevenzione primaria (no infezione) è sicuramente meglio della prevenzione secondaria (diagnosi precoce e trattamento). Perché il pap test possa proteggere dal cancro della cervice, deve essere ripetuto ogni 3/5 anni. Non tutte le donne lo fanno: 35%-20% delle donne italiane non è coperto e proprio in queste donne si verifica la maggior parte dei cancri invasivi. In caso di pap test positivo bisogna percorrere un complesso iter di accertamenti che non tutte le donne completa: una parte consistente dei cancri in Italia si verifica in donne con un pap test anormale e accertamenti non completati.

Se il tumore della cervice è ben controllabile attraverso lo screening, perché allora si è pensato a un vaccino? Il vaccino è efficace anche nella prevenzione degli adenocarcinomi, per i quali lo screening offre una protezione limitata. Il vaccino protegge anche da altre rare forme di cancro (testa e collo, ano, vulva), che da sole non giustificano una campagna di vaccinazione, ma comunque costituiscono un vantaggio aggiuntivo.

Servizio Igiene Pubblica Maglie Dott. ssa M. Antonietta MOREA Tel 0836 -425227 Segreteria tel 0836 -425225

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