La prescrizione di farmaci e lappropriatezza in medicina

La prescrizione di farmaci e l’appropriatezza in medicina specialistica Catanzaro 9 marzo 2011 Cattedra di Nefrologia U. O. di Nefrologia–Dialisi-Trapianto A. O. Policlinico Mater Domini - Catanzaro Alfredo Caglioti

Urologo Chirurgo vascolare Internista Geriatra NEFROLOGO Cardiologo Diabetologo Medico di base

PERCORSI DEL PAZIENTE NEFROPATICO RICOVERO EXTRA NEFRO MMG AMB NEFROLOGIA GENERALE PRONTO SOCCORSO AMB IPERTENSIONE AMB CALCOLOSI FOLl. OW UP BIOPSIATI RICOVERO NEFROLOGIA AMBULATORIO PREDIALISI EMODIALISI PERITONEALE TRAPIANTO

L’appropriatezza è: “ la cosa giusta, al soggetto giusto, nel momento giusto, da parte dell’operatore giusto, nella struttura giusta ”

L’appropriatezza in Medicina (Accordo Collettivo Nazionale) …. d. “ Operare secondo i principi di efficacia ed appropriatezza degli interventi in base ai quali le risorse devono essere indirizzate verso le prestazioni la cui efficacia è riconosciuta secondo le evidenze scientifiche e verso i soggetti che maggiormente ne possono trarre beneficio”.

L’appropriatezza nella prescrizione Correttezza della diagnosi Indicazione terapeutica Dose Via di somministrazione Durata del trattamento Revisione periodica del trattamento Controindicazioni Interazioni

Fattori da tenere in considerazione nella prescrizione nel paziente con IRC Assorbimento e biodisponibilità Volume di distribuzione Legame farmaco-proteico Biotrasformazione Eliminazione

Inquadramento iniziale dettagliato: - Farmaci precedentemente/attualmente assunti - allergie - esame obiettivo - parametri di funzionalità renale - altri parametri di laboratorio Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009; 38: 1095 -103

Valutare il grado di funzionalità renale: - determinare lo stadio dell’IRC attraverso la formula MDRD - calcolare la cl. creatinina per adeguare al filtrato la dose di farmaco N. B. – la maggior parte dei farmaci non richiede adattamento della posologia se GFR > 50 m. L/min (tranne vancomicina, aminoglicosidi, digossina, procainamide) Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009; 38: 1095 -103

Creatinina …ma …basta solo usare la Creatininemia? 1 mg/dl 40 Kg 52 ml/min 30 anni (140 -30 anni) x 90 Kg 72 137 ml/min !! Formula di Cocroft = (140 - Età) x Peso corporeo 72 x Creatininemia nelle donne moltiplicare x 0. 85 formula MDRD : Creatinina, età, sesso ed etnia (bianca o negra)

Abboud H et al, N Engl J Med 2010; 362: 56 -65.

Stadiazione della malattia renale cronica Filtrato Glomerulare (ml/min) 150 stadio 1: FG nor. o ↑ danno renale ( alb. -sedimento-imaging) 120 stadio 2: IR lieve (FG 90 -60 ml/min) +μAlb e/ o 90 sedimento imaginig stadio 3: IR moderata (FG 60 -30 ml/min) 60 stadio 4: IR severa 30 (FG 30 -15 ml/min) stadio 5: fase 15 terminale (FG <15 0 ml/min) tempo

Piano d’azione per rallentare la progressione dell’IRC Filtrato Glomerulare (ml/min) 150 stadio 1: diagnosi della malattia renale, trattamento delle comorbidità, terapia per ↓ progressione 120 90 60 30 15 0 stadio 2 : terapia- stima velocità di progressione stadio 3: valutazione e trattamento delle complicazioni (anemia-iperparatiroid. etc) stadio 4: preparazione alla dialisi/trapianto stadio 5: sostituzione funzione renale tempo

Principali cause di insufficienza renale cronica Abboud H et al, N Engl J Med 2010; 362: 56 -65.

Ricontrollare la lista di farmaci in terapia: - assicurarsi che tutti abbiano specifiche indicazioni - valutare le possibili interazioni/effetti avversi - rivalutare la frazione di farmaco eliminata dal rene come immodificata/metaboliti attivi escreti dal rene N. B. – le terapie andrebbero rivisitate per assicurarsi che i dosaggi siano sempre adeguati alla funzione renale del momento. Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009; 38: 1095 -103

Faull R et al, Prescribing in renal disease - Aust Prescr 2007; 30: 17– 20

Olyaei, Steffl: A Quantitative Approach to Drug Dosing in Chronic Kidney Disease - Blood Purif 2011; 31: 138– 145

Scegliere il farmaco con la minore nefrotossicità: Se non si può evitare l’uso di un farmaco nefrotossico, lo stretto monitoraggio della funzione renale e degli effetti del farmaco diventa indispensabile. Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009; 38: 1095 -103

Hassan Y et al, - Ann Acad Med Singapore 2009; 38: 1095 -103

Dose di carico: Solitamente la stessa del paziente avente normale funzione renale; Regime di mantenimento: Se necessario, in funzione della clearance della creatinina -ridurre il dosaggio; - prolungare l’intervallo fra le dosi; Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009; 38: 1095 -103

Monitorare i livelli del farmaco: Indispensabile per determinati farmaci (es. aminoglicosidi, digossina) La dose somministrata di determinati farmaci dovrebbe essere adeguata in base alla risposta farmacodinamica. Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009; 38: 1095 -103

Olyaei, Steffl: Blood Purif 2011; 31: 138– 145

VALUTAZIONE E RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE TRATTAMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO A) CONTROLLO IPERTENSIONE B) CONTROLLO GLICEMICO (diabetico) C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’

Conventional treatment for SHPT • Dietary phosphate restriction • Oral phosphate-binding agents • Calcium supplementation • Active Vitamin D sterols • Calcimimetics • Parathyroidectomy

Iperfosforemia in corso di uremia: le possibili opzioni dei chelanti A base di METALLI - Alluminio - Magnesio - Lantano - Ferro 3+ DB 2006 A base di CALCIO - Calcio carbonato - Calcio acetato Privi di Calcio e Alluminio - Sevelamer - Lantano - Ferro 3+

Efficacia ++ Ipercalcemia 15%-25% Calcium carbonate Sevelamer/Lantano Calcium Acetate Foz nol Ren age l Efficacia + Ipercalcemia 23%-92% Efficacia ~Ca. CO 3 Ipercalcemia 2%-5% Aluminium Hydroxide Efficacia +++ Ipercalcemia 0 -10% Assorbimento 0, 02% Osteomalacia Anemia Encefalopatia

Sopravvivenza CV cumulativa Livelli plasmatici di i. PTH e sopravvivenza ad eventi CV 1, 0 i. PTH 114– 476 pg/ml [i. PTH 12– 50 pmoli/l] 0, 9 i. PTH < 114 pg/ml [i. PTH < 12 pmoli/l] 0, 8 i. PTH > 476 pg/ml [i. PTH > 50 pmoli/l] 0, 7 n = 143 P = 0, 02 (> 476 verso 114– 476 pg/ml) [> 50 verso 12– 50 pmoli/l] 0, 6 0, 0 0 1 2 3 4 5 6 Tempo (anni) Riprodotto per concessione da Marco MP et al. Kidney Int 2003; 63(Suppl 85): S 111– 4 Studio prospettico della durata di 6 anni 28

Minimum dose of Vit. D Calcitriolo Alfacalcidolo Paracalcitolo Calcitriolo Alfacalcidolo e. v. 0. 5 e. v. 1 e. v. 2 os 0. 25 g TIW g TIW

i. PTH Ca P Ca x P Mean (SE) Change from Baseline (%) 20 10 2% 1% 5% 4% 0 -10 5% 7% - 20 - 30 - 40 - 50 46% - 60 Conventional Care n = 184 Cinacalcet n = 368 12%

Mean (SE) i. PTH over time Cinacalcet Conventional Care 500 target 400 300 ----- = KDOQUI Mean (SE) i. PTH ( pg / ml ) 600 200 0 B 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 Conventional Care n = 184 n = 146 Cinacalcet n = 368 n = 285

Mean Ca x P over time Cinacalcet Conventional Care target 50 ----- = KDOQUI Mean (SE) Ca x P (mg 2/ dl 2 ) 55 45 0 B 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 Conventional Care n = 182 n = 148 Cinacalcet n = 360 n = 282

TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO A) CONTROLLO IPERTENSIONE mantenere PA <130/80 mm. Hg ACE inibitori e/o inibitori AT 1 B) CONTROLLO GLICEMICO • Hb. A 1 c, microalbuminuria C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’

TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO A) CONTROLLO IPERTENSIONE mantenere PA <130/80 mm. Hg ACE inibitori e/o inibitori AT 1 B) CONTROLLO GLICEMICO • Hb. A 1 c, microalbuminuria C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’

EFFETTI dell’IPERGLICEMIA sulla PROGRESSIONE dell’INSUFFICIENZA RENALE Iperglicemia Normoglicemia TGF- m. RNA Ipertensione Cellule mesangiali Restrizione Proteica Antipertensivi Produzione Collagene (tipo IV, V) Anticorpi anti-TGF- Restrizione Proteica Antipertensivi GLOMERULO - SCLEROSI

Ricerca Microalbuminuria POSITIVA? SI Presenti fattori confondenti? NO FATTORI CONFONDENTI: - sforzo fisico intenso - ortostasi prolungata Ripetere entro 1 anno - stati febbrili - ipertensione arteriosa pronunciata - scompenso cardiaco - infezioni delle vie urinarie

Ricerca Microalbuminuria POSITIVA? SI Presenti fattori confondenti? NO SI NO NO Ripetere entro 1 anno Trattare e/o attendere finchè non risolti. Ripetere il test. SI POSITIVO? NO Ripetere il test altre due volte nell’arco di 3 -6 mesi 2 tests su 3 positivi? SI AVVIARE TRATTAMENTO Diabetes Care (2004)

Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropaty 301 pz + Aliskiren 300 mg /die + Aliskiren 150 mg /die Losartan 300 mg/die Arruolati 599 pz Losartan 300 mg/die + Placebo Run - in -12 298 pz 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Week H. H. Parving et Al. N. Engl J Med 358; 23. 2008

Aliskiren Combined with Losartan 10 Albumin-to-Creatinine Ratio (%) Geometric Mean Change in Urinary in Type 2 Diabetes and Nephropaty Placebo 0 -10 Aliskiren -20 -30 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Week H. H. Parving et Al. N. Engl J Med 358; 23. 2008

Aliskiren Combined with Losartan 10 Placebo Albumin Excretion Rate (%) Geometric Mean Change in Urinary in Type 2 Diabetes and Nephropaty 0 -10 Aliskiren -20 -30 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Week H. H. Parving et Al. N. Engl J Med 358; 23. 2008

TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO A) CONTROLLO IPERTENSIONE mantenere PA <130/80 mm. Hg ACE inibitori e/o inibitori AT 1 B) CONTROLLO GLICEMICO • Hb. A 1 c, microalbuminuria C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’

STADI MALATTIA RENALE e CARDIOVASCOLARE Insuff. Renale cronica terminale Insuff. Renale Cronica ( FG) Albuminuria Proteinuria Anziano, obesità Diabete Mellito, Press. Arter. Malattia Renale Cronica Stadio Scompenso cardiaco finale Progressione Eventi malattia cardiovascolare (MCV) MC Insuff. Ventricolare sx Inizio “A rischio” Anziano, obesità Diabete Mellito, Press. Arter. Malattia Cardiovascolare Sarnak MJ & Levey AS, Am J Kidney Dis, 2000

Il rischio della malattia renale cronica va ben al di là del rene Rischio Relativo 3. 4 4 2. 8 3 2 2 1. 4 1 0 No lieve/moderata/severa insufficienza renale avanzata

Why Do CKD Patients Need Special Care? CKD “Death Before Dialysis” is Prominent Early recognition of CKD risk and early intervention for CKD can prevent early death before dialysis CKD patients in a large HMO were more likely to die than reach Renal Replacement Therapy Lost to Follow Up CKD Patients In Large Health Plan 100 % Stable CKD Dialysis Death 0% 55 Stage 2 Stage 3 Stage 4

Emoglobina e GFR Astor BC et al, Arch Intern Med 162: 1401 -1408, 2002

Differentiation and morphologic maturation of erythroid cells Erytroid Burst Erytroid Colony Forming Unit (BFUe) Forming Unit (CFUe) Normoblasts Red Cell Reticulocyte Pluripotent Stem cell Proerythroblast Hemoglobin m. RNA Neutrophils Monocytes Erythropoietin Megakaryocytes Responsivenes Accumulation Lymphocytes Globin m. RNA Accumulation 21 giorni 3 -4 giorni 1 -2 giorni

Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010; 153: 23 -33.

Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010; 153: 23 -33.

Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010; 153: 23 -33.

Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010; 153: 23 -33.

Conclusioni “… le prescrizioni e i trattamenti devono essere ispirati ad aggiornate e sperimentate acquisizioni scientifiche, tenuto conto dell’uso appropriato delle risorse, sempre perseguendo il beneficio del paziente secondo criteri di equità …” Codice di Deontologia Medica, Cap. IV, Art. 13

R E P E E N I O Z I A Z GR TEN T A ’ L

Cos‘è un Biosimilare o Follow-on Biologic? Un farmaco biosimilare è il successore di un farmaco biologico che non ha più una copertura brevettuale È prodotto secondo la tecnologia del DNA ricombinante (inclusione di un gene in una cellula ospite al fine di produrre una determinata proteina) È confrontabile con il farmaco biologico di riferimento o farmaco generatore in termini di qualità, sicurezza ed efficacia Non un semplice generico per la sua complessità: dimensione, struttura molecolare e produzione Il termine Biosimilare è un termine regolatorio deciso da EMA che descrive un farmaco biologico approvato attraverso un processo predeterminato in grado di dimostrare la confrontabilità.

Biosimilari e generici: quale è la differenza? Generici Massa Molecolare Produzione Non-clinica Clinica Approx. fino a 5 k. Da Sintesi Chimica Fermentazione microbiologica semplice Standard analitici n/a Studi di Bioequivalenza relativi all’assorbimento Biosimilari Tra 5 k. Da e 500 k. Da Linee cellulari geneticamente modificate Processo di fermentazione complesso, purificazione, procedure analitiche complesse Studi in vitro e in vivo Studi di tossicità Studi di tollerabilità locale Studi di Bioequivalenza per assorbimento ed eliminazione Studi di Fase IIIb / IV Studi di sorveglianza post-marketing a lungo termine nei registri Piano di Gestione del Richio (Risk management plan)

Lo sviluppo di un Biosimilare è più simile a quello di un originatore che non a quello di un generico Generics* US$ 2 – 3 m Biosimilars* US$ 100 - 150 m Originators* US$ 800 m Development Investment 2 – 3 yrs 7 – 8 yrs 8 – 10 yrs Time to market 20 – 50 pts # of patients for approval *Industry average ~ 500 pts 800 – 1000 pts

L’EMA ha sviluppato un attento processo regolatorio per la registrazione dei farmaci Biosimilari L’Europa possiede una solida struttura regolatoria e dettagliate Linee Guida per quanto concerne i farmaci Biosimilari Pharma Review 2001 Directive 2003/63/EC “Annex I” published: recognition of ‘biosimilars’ Directive 2004/27/EC as amended published Directive 2004/27/EC takes effect Legal progress 2001 2002 2003 2004 EMEA’s biosimilar ‘quality issues’ and ‘non-clinical and clinical issues’ draft guidelines published EMEA’s revised ‘comparability’ guidelines published EMEA releases biosimilar ‘concept papers’ 2005 2006 EMEA ’s productspecific draft guidelines released for h. GH, insulin, EPO and G- CSF. First biosimilar approved EMEA workshop Regulatory progress 2001 2002 2003 2004 2005 2006

INJ-9: equivalenza terapeutica di Binocrit® ed Eprex® dimostrata I livelli medi di Hb erano stabili durante il periodo di trattamento in entrambi i gruppi. Il range del valore di Hb era 11. 6– 11. 9 g/dl nel gruppo Binocrit e 11. 7– 12. 1 g/dl nel gruppo Eprex Time course of Hb levels (mean ± SD) (PP population) 14 12 10 8 Hb (g/d. L) 6 4 Binocrit® (n=207) Eprex® (n=118) 2 0 Ba s ne eli 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Main study period – duration (weeks) Haag-Weber M et al. Clin Nephrol 2009; 72: 380– 90

BIOSIMILARI IN COMMERCIO IN ITALIA AL 31 -05 -2009

PRONTUARIO TERAPEUTICO REGIONALE INDICAZIONE AI BIOSIMILARI “Considerato che il potenziale immunogenico dei prodotti biosimilari di tutti i farmaci biotecnologici di nuova immissione in commercio, non è identico tra prodotto originatore e il prodotto biosimilare, si raccomanda che: 1. Sia esclusiva responsabilità del medico la scelta del farmaco biologico da utilizzare (originatore e biosimilare), così come lo switching per i pazienti già in trattamento con uno specifico biologico verso un biosimilare; 2. Sia garantita la tracciabilità post-marketing evitando la sostituibilità automatica della prescrizione ai fini della farmaco-vigilanza; 3. Sia sotto la diretta responsabilità del medico prescrittore, il monitoraggio intensivo sia per quanto riguarda l’efficacia clinica che la

PRONTUARIO OSPEDALE–TERRITORIO (PHT) Principio attivo Denominazione Confezione Prezzo attuale Prezzo dal 3/11 Epoetina alfa EPREX 6. 000 UI/0. 6 m. L 52, 80 € 42, 96 € Epoetina beta NEORECORMO N 4. 000 UI/0. 3 m. L 32, 10 € 26, 80 € Darboepoetina alfa ARANESP 40 mcg/0. 4 m. L 78, 80 € 67, 20 € MPEG-epoetina beta MIRCERA 200 mcg/0. 3 m. L 372, 00 € 338, 00 € Epoetina alfa ABSEAMED 6. 000 UI/0. 6 m. L 21, 60 € Epoetina alfa BINOCRIT 6. 000 UI/0. 6 m. L 22, 80 € Un accordo quadro tra Regione Calabria ed Aziende Farmaceutiche prevede dal 3 novembre la distribuzione direttamente nelle Farmacie private convenzionate ai prezzi sopra indicati.