La pharmacodynamie Plan l l l 2 Dfinitions

La pharmacodynamie

Plan l l l 2 Définitions Mécanismes d’action Interactions médicament - récepteurs Les interactions médicamenteuses Effets indésirables Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Définitions Médicament (définition inscrite à l’art. L 511 du CSP) « On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. » l 3 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Définitions Fonction thérapeutique - Préventive (vaccins) - Curative (Anti hypertenseur, antibiotiques, antalgiques) Ø Ø 4 Fonction de diagnostic (test d’endocrinologie) Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Définitions l Pharmacocinétique - Devenir du médicament dans l’organisme (absorption, distribution, métabolisme, élimination) l Pharmacodynamie - Etude des effets du médicament sur l’organisme (bénéfices et effets secondaires) 5 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Mécanismes d’action l l l l 6 Action substitutive Action physico-chimique Interaction avec les bactéries/virus/parasites/levures Interaction avec l’ADN Action sur le phénomène de transport ionique Interaction avec une enzyme Action au niveau du récepteur Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Mécanismes d’action Action substitutive = Remplacement d’une substance nécessaire à l’organisme v Défaut de synthèse : ex : insuline, v Défaut d’apport : vitamine D, … v Défaut physiologique de synthèse : œstrogènes après la ménopause 7 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Mécanismes d’action Action physico-chimique ü Réponse de l’organisme suite à une stimulation mécanique provoquée par le médicament (augmentation du volume, de la pression osmotique, …) Ex : laxatifs osmotiques ü Modification du p. H (acidification ou alcalinisation du milieu) Ex : Antiacides pour diminuer l ’acidité gastrique 8 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Mécanismes d’action Interactions avec bactéries, virus, … Inhibition de synthèse d’un constituant indispensable à leur survie ou à leur développement Ex : - Béta-lactamines : inhibition de synthèse de la paroi bactérienne - Inhibiteurs de protéases : entraine la production de particules virales immatures 9 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Mécanismes d’action Interactions avec l’ADN Cible dans les cellules tumorales En bloquant son ouverture par des liaisons covalentes Ex : Sels de platine, agents alkylants 10 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Mécanismes d’action Action sur le transport ionique Interactions avec les systèmes de transport ionique transmembranaire Ex : Diurétiques de l’anse, anti arythmiques 11 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Mécanismes d’action Interaction avec une enzyme Ø Blocage de l’enzyme par un inhibiteur enzymatique (fixation sur le site actif de l’enzyme) Pas de produits de réaction (dégradation ou synthèse) Potentialiser l’action du substrat Diminuer l’action du produit de réaction 12 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Mécanismes d’action Interaction avec une enzyme Ø Stimulation de l’enzyme par un inducteur enzymatique (fixation sur le site actif de l’enzyme) Diminuer l’action du substrat Augmenter l’action du produit de réaction Ex : Les statines, médicaments hypocholestérolémiants inhibent la HMG-Co. A-réductase, enzyme indispensable à la synthèse du cholestérol 13 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Mécanismes d’action Interaction avec un récepteur Ø Définition: - cible principale des médicaments - protéines membranaires ou intracellulaires activées par des substances endogènes (hormone, neuromédiateur, …. ) Cascade réactionnelle à l’origine d’un effet biologique 14 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Mécanismes d’action Interaction avec un récepteur Ø différents types de récepteurs : *récepteurs couplés à la protéine G (protéine qui permet le transfert d’informations à l’intérieur de la cellule) *récepteurs couplés à une enzyme *récepteurs couplés aux canaux ioniques *récepteurs nucléaires, …. . Ø Fixation d’un substrat agoniste (ligand) réponse cellulaire au moyen d’un système de transduction 15 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Mécanismes d’action Interaction avec un récepteur 16 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interaction médicament-récepteur La liaison est: ü spécifique : un seul type de ligand peut se fixer en fonction de la configuration spatiale du récepteur ü réversible : liaison faible ü saturable : nombre de récepteurs limités (action identique si saturation des récepteurs) ü Notion d’affinité : capacité à un ligand à pouvoir se lier à son récepteur ü Notion de sélectivité 17 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interaction médicament-récepteur Etudes dose/effet - Mesure de l’effet pharmacologique pour des doses croissantes de ligand comparaison de l’effet entre différentes molécules prévoir la relation entre posologie et effet thérapeutique prévoir la relation entre posologie et effets indésirables 18 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interaction médicament-récepteur Zone thérapeutique - représente la différence entre la concentration efficace et la concentration toxique. Détermination des médicaments à marge thérapeutique étroite principe actif dont la concentration minimale toxique est proche de la concentration minimale efficace 19 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interaction médicament-récepteur Notion d’agoniste et d’antagoniste • Stimulation (substance agoniste) du récepteur dont la composition chimique permet de stimuler la fonction naturelle de la cellule ex : ß 2 stimulant (bronchodilatateur et myorelaxant au niveau utérin – Salbutamol) • Blocage (substance antagoniste) – fixation au récepteur, empêchant ainsi les substances naturelles stimulatrices de se fixer ex : Anti histaminiques 20 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions médicamenteuses Définition : Modification in vivo des effets d’un médicament par un autre médicament, un aliment ou des agents chimiques de l’environnement (tabac) - doivent être cliniquement significatives - interactions le plus souvent défavorables mais quelques interactions bénéfiques 21 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions médicamenteuses Différents niveaux d’interactions Ø Contre-indication : revêt un caractère absolu et ne doit pas être transgressée ex : Alcaloïdes de l’ergot de seigle + Clarithromycine vasoconstriction des coronaires ou des extrémités ou de poussées hypertensives Ø Association déconseillée : doit être le plus souvent évitée sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque, et impose une surveillance étroite du patient ex : Fluoxétine + Tamoxifène Baisse de l’efficacité du tamoxifène par inhibition de la formation de son métabolite actif par la fluoxétine 22 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions médicamenteuses Différents niveaux d’interactions Ø Précaution d’emploi : association possible si respect des recommandations (surveillance clinique, biologique, . . ) ex : Cyclines et Calcium Diminution de l’absorption digestive des cyclines – Prendre le calcium à distance des cyclines (plus de 2 heures) Ø A prendre en compte : correspond le plus souvent à une addition d’effets indésirables, pas de conduite à tenir spécifique, opportunité de l’association à définir pour chaque malade ex : Zopiclone + Erythromycine légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone 23 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions médicamenteuses 2 types d’interactions médicamenteuses Ø Interactions pharmacocinétiques - perturbation du devenir de certains médicaments - concernent le cheminement du médicament dans l’organisme durant les 4 phases : absorption, distribution, métabolisme, élimination - représentent la majorité des interactions médicamenteuses Ø Interactions pharmacodynamiques - concernent les mécanismes d’action des médicaments notamment au niveau des récepteurs 24 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions pharmacocinétiques Absorption ü Interaction conduisant à une modification de la biodisponibilité d’un principe actif - modification de la vitesse d’absorption - modification de la quantité résorbée ü Mécanismes - effet barrière en tapissant la muqueuse (ex: pansements gastriques) 25 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions pharmacocinétiques Absorption ü Mécanismes - modification du p. H gastroduodénal (ex : antiacides, antihistaminiques H 2, …) - modifications fonctionnelles du tractus digestif (ex : laxatifs, …. ) - prise alimentaire - chélateurs (sels de calcium, colestyramine, . . ) ü Gestion des interactions (décalage des prises, substitution) 26 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions pharmacocinétiques Distribution ü 2 médicaments se fixant sur les mêmes sites de fixation de l’albumine peuvent entrer en compétition ü le médicament ayant le plus d’affinité pour l’albumine pourra déplacer l’autre médicament déjà fixé ü Ceci provoque sa libération sous forme active augmentation de son activité avec risque de surdosage 27 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions pharmacocinétiques Distribution ü graves pour les médicaments à forte fixation protéique et/ou les médicaments à marge thérapeutique étroite ü Médicaments à forte fixation protéique : Anti vitamines K, Sulfamides hypoglycémiants, AINS, Fibrates, …. Ex : Anti vitamines K + AINS risque élevé d’hémorragie üMédicaments à marge thérapeutique étroite Ex : Digitaliques, Anti vitamines K, Héparine non fractionnée, Sulfamides hypoglycémiants, lithium, théophylline, … 28 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions pharmacocinétiques Distribution ü Gestion des interactions - Substitution - Adaptation posologique - Suivi des taux plasmatiques pour les médicaments à marge thérapeutique étroite 29 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions pharmacocinétiques Métabolisme ü Interaction entre un principe actif (PA) métabolisé par une voie enzymatique (cytochrome au niveau du foie) et un autre PA qui peut : - bloquer la voie enzymatique : inhibition - potentialiser la voie enzymatique : induction ü Les cytochromes P 450 sont des enzymes, se répartissent en famille (CYP 1 A 2, 2 C 8, 2 D 6, 3 A 4) ü Gestion - Substitution - Adaptation de posologie 30 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions pharmacocinétiques Métabolisme ü Inhibition enzymatique - phénomène immédiat - diminution du métabolisme augmentation des concentrations du PA, augmentation de la durée d’action et de l’intensité du PA - risque de surdosage et de survenue d’effets indésirables Ex : Erythromycine + Ciclosporine risque néphrotoxique provoqué par la ciclosporine 31 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions pharmacocinétiques Métabolisme ü Induction enzymatique - augmentation du métabolisme diminution de la concentration du PA - de manière progressive Ex: Rifampicine et estroprogestatifs contraceptifs diminution de l’efficacité de la contraception 32 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions pharmacocinétiques Elimination ü Interaction - entre 2 PA en compétition pour un même mécanisme d’action - entre 1 PA éliminé au niveau rénal et 1 PA néphrotoxique - par modification du p. H urinaire ü Gestion - Substitution - Adaptation posologique (clairance créatinine) Ex: diurétiques, …. . 33 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions pharmacodynamiques ü Effets additifs, de synergie, antagonistes ü Association recherchée (potentialisation des traitements) ou association accidentelle (échec de la thérapie, risques d’effets secondaires) 34 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Interactions médicamenteuses Addition, synergie, antagonisme Ø Addition : Effet de (A+B) = Effet A + Effet B Ø Synergie : Effet de (A+B) > Effet A + Effet B Ø Antagonisme : Effet de (A+B) < Effet A + Effet B Ces 3 types d’interactions aboutissent à 2 effets : - interaction négative (diminution de l’effet thérapeutique, augmentation des effets indésirables) - interaction bénéfique (augmentation de l’effet thérapeutique, diminution des effets indésirables) 35 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Effets indésirables Ø Définition Un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant du mésusage du médicament ou produit. 36 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Effets indésirables - Evaluation régulière du rapport bénéfices/risques (ex : NOCTRAN, MEPRONIZINE) - Les effets indésirables représentent la grande majorité de la iatrogénie (pathologie d’origine médicale) - 2 caractéristiques principales : gravité et fréquence 37 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Effets indésirables Gravité 38 l De peu grave (érythème, sécheresse cutanée, …) à très grave (aplasie médullaire, malformations, décès, …) l Fonction du malade (immunodéprimé, personne âgé, nouveau né, …) l Pour chaque effet indésirable forme +/- sévère Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Effets indésirables Fréquence (classification Med. DRA) l l l 39 Très fréquent (>=1/10) Fréquent (>=1/100 à <1/10) Peu fréquent (>=1/1000 à <1/100) Rare (>=1/10. 000 à <1/1000) Très rare (<1/10. 000) Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Effets indésirables Techniques de détection - Essais cliniques : avant la mise sur le marché - Etudes de surveillance post marketing (laboratoire) - Etudes de pharmaco épidémiologie (suivi d’une population exposée à un médicament en situation de vie réelle) 40 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Effets indésirables Techniques de détection - Enquête de pharmacovigilance (à l’initiative de l’AFSSAPS ou l’Agence européenne du médicament) - Déclaration obligatoire auprès du centre de pharmacovigilance régional de tous les acteurs de santé 41 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Effets indésirables Délais d’apparition 42 l Immédiat (effets indésirables gastro intestinaux, réactions allergiques, . . ) l Quelques jours après l’administration (fièvre après administration de vaccin, réaction allergique, . . ) l Après un traitement chronique (corticoïdes) l A l’arrêt du traitement (syndrome de sevrage après traitement par Benzodiazépines) l Dans les générations suivantes (DISTILBENE®) Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Effets indésirables Classification 2 grands types d’effets indésirables: ü les effets indésirables prévisibles : liés aux propriétés pharmacologiques, souvent dose dépendante ü les effets indésirables non prévisibles : sans relation avec les propriétés pharmacologiques 43 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Effets indésirables liés aux propriétés pharmacologiques - Effets liés à l’effet principal du médicament ex: hypoglycémie après administration d’insuline hémorragie sous anticoagulants - Effets liés à une propriété pharmacologique du médicament qui n’est pas à la base de son utilisation ex : ulcération digestive avec les AINS 44 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Effets indésirables non liés aux propriétés pharmacologiques - effets imprévisibles - mécanisme mal connu - sans relation avec la dose ex : réactions immuno-allergiques 45 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Réactions immuno allergiques Manifestations diverses : - réactions cutanéo-muqueuses - réactions bronchiques (asthme) - choc anaphylactique - réaction hématologique (aplasie) - réactions rénales (néphropathies) - maladie sérique (fièvre, arthralgie, rash cutané, adénopathie) 46 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Réactions immuno allergiques Prévention - identification précise de la molécule en cause - contre indication de la molécule incriminée - sinon : interrogatoire du patient sur ses ATCD médicamenteux ex : allergie à la pénicilline 47 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Pharmacovigilance Objectif : Surveillance et prévention du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicaments et produits à usage humain 48 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Déclaration des effets indésirables Que déclarer ? - tout effet indésirable grave sans délai - tout effet inattendu (dont la nature, sévérité ou évolution ne correspondent pas aux informations du RCP) - tout effet que vous jugez pertinent 49 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien praticien attaché

Déclaration des effets indésirables Qui doit déclarer ? - Médecin - Pharmacien - Chirurgiens-dentistes - Sages-femmes - Pharmaciens - (Infirmiers) - Patient ou association agréée de patients Quand déclarer ? - Immédiatement pour les effets graves ou inattendus 50 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien

Déclaration des effets indésirables A qui déclarer ? - Centre régional de pharmacovigilance - Correspondant local de pharmacovigilance pour les médicaments dérivés du sang 51 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien praticien attaché

Conclusion - Les effets du médicament sont de 2 types : effet recherché / effet indésirable § Variabilité des effets (bénéfiques ou indésirables) interindividuelle ou intra individuelle liée : - état physiologique (âge, grossesse) - état pathologique (insuffisance rénale, hépatique, …) - interactions médicamenteuses ou alimentaires - sensibilité individuelle 52 Cours IFSI 1ère année - Esther ROLLAND - Pharmacien