La nouvelle biologie de la science dans le

La nouvelle biologie : de la science dans le monde moderne à la Génétique du diabète Gilbert S. De présage, M. D. , Ph. D. Université du Michigan, Ann Arbor, MI, Etats -Unis Conférence Sur le supercours de la science Le 6 janvier 2009 Bibliotheca Alexandrina, Égypte

Un appel au renouveau de la science dans les pays musulmans Nos ancêtres musulmans ont d'abord brandi le flambeau de la rationalité, de la tolérance et de l'avancement de la connaissance tout au long de l'âge des ténèbres de l'Europe médiévale. [astronomie, mathématiques, chimie] Ibn Al-Haytham (10 ans)E C) a établi des règles pour la méthode scientifique d'observation, d'expérimentation et de recherche de la vérité. Ibn Al-Nafis (13 ans)E C) a insisté sur le respect des opinions contraires à mettre à l'épreuve avec des éléments de preuve. Puis vint Taqlid. La science exige la liberté de s'enquérir, de défier, de penser et d'imaginer l'inimaginable. --Ismail Serageldin, SCIENCE 8 -08 -08

L'éducation est l'arme la plus puissante que vous pouvez utiliser pour changer le monde. Nelson Mandela

La Bibliotheca Alexandrina Un phare et une boussole pour la science, l'éducation et la paix dans le monde musulman et dans le monde en développement Une institution avec un héritage renversant, une architecture magnifique, un leader splendide, des ressources entièrement numérisées, et des initiatives remarquables et diversifiées, y compris, parmi beaucoup d'autres--- le Super. Course de la Science. Une force de premier plan pour la coopération et la collaboration entre égaux entre le Nord et le Sud.

Europe : Investir dans le renseignement « La recherche et l'innovation sont les principales clés du développement de l'Europe. Ils sont également le moyen le plus efficace de répondre aux défis posés par les grandes économies émergentes d'Asie et de jeter les bases d'un développement durable pour la planète entière. ---Nicolas Sarkozy Le 14 mai 2008

FRONTIER SCIENCE ET GRANDS DÉFIS : INVESTIR DANS DES INDIVIDUS À FORT POTENTIEL ET DES DOMAINES SCIENTIFIQUES À HAUT RENDEMENT Gilbert S. Omenn Université du Michigan Français présidence de l'UE Symposium célébrant la science des frontières Paris, 7 octobre 2008

Félicitations à l'UE pour le lancement du programme Frontières de la science Investissements dans de jeunes scientifiques et leurs projets individuels initiés par les chercheurs Un financement suffisant pour faire une différence Des normes élevées Le « Programme d'idées » , complémentaire aux 7 E Réseaux coopératifs-cadres Félicitations à ceux qui sont honorés aujourd'hui Le reste du monde a remarqué!

Grands défis pour le S-T et la Société 1. Poursuivre les inconnues dans chaque discipline scientifique, des mathématiques à la biologie en passant par l'éducation. 2. Mobiliser la recherche et le développement multidisciplinaires pour la sécurité alimentaire, l'énergie, la santé, la chimie verte. 3. Associer la TSE à la volonté politique et à l'objectif social pour vaincre la pauvreté et la faim, la rareté de l'eau et le changement climatique, pour un développement économique durable. --G. S. Omenn, SCIENCE 15 déc 2006

Déclaration d'Obama sur la science Samedi 13 décembre annonce de John Holdren, conseiller présidentiel en sciences et technologie, des coprésidents du Comité présidentiel des conseillers en sciences et technologie (PCAST) pionniers de la génétique Harold Varmus et Eric Lander, et de l'écologiste Jane Lubchenco Affirmation de l'importance de la science Engagement envers l'intégrité de l'examen des questions scientifiques — attendez-vous à un soutien pour la recherche sur les cellules souches, l'enseignement de l'évolution et la lutte contre les gaz à effet de serre et le changement climatique.

BUTS DE DÉVELOPPEMENT MILLENIUM DE l'ONU Ces objectifs en matière de paix, de sécurité, de développement, de droits de l'homme et de libertés fondamentales (1990 à 2015) sont centrés sur les personnes, limités dans le temps et mesurables. Éradiquer l'extrême pauvreté (1 dollar par jour; 1 milliard de personnes) et la faim - par 50% 2. Atteindre l'éducation primaire universelle pour les garçons et les filles 3. Promouvoir l'égalité des sexes et autonomiser les femmes 4. Réduire de 67 % le taux de mortalité infantile avant l'âge de 5 ans 5. Améliorer la santé maternelle - réduire le taux de mortalité de 75 % 6. Lutte contre le VIH/SIDA, le paludisme et d'autres maladies--commencent à inverser l'incidence et la propagation 7. Assurer le maintien de l'environnement --50% de réduction ceux qui n'ont pas d'eau potable 8. Développer un partenariat mondial pour le développement 1.

GRAND CHALLENGES IN GLOBAL INFECTIOUS DISEASES (7 Buts, 14 Challenges)—Fondation Gates Améliorer les vaccins pour enfants (3) Créer de nouveaux vaccins (3) Contrôler les insectes qui transmettent des agents de la maladie (2) Améliorer la nutrition pour promouvoir la santé (1) Améliorer le traitement des maladies infectieuses (1) Guérir l'infection latente et chronique (2) Mesurer l'état de santé avec précision et économiquement (2)

C'est un nouveau monde dans les sciences de la vie Nouvelle biologie---Nouvelle technologie Microarrays d'expression du génome Génomique comparative, épigénétique, régulation des gènes mi. RNA Protéomique, incl isoformes d'épissures alternatives bioinformatique Biologie des systèmes Chemin vers la prédictive, personnalisée, soins de santé préventifs (P 3)

La biologie en tant que science de l'information : étapes historiques La molécule de l'héritage est l'ADN, pas la protéine: 1944 Le modèle Watson-Crick à double hélice de l'ADN permet la transcription et la réplication et les mutations: 1953 46, pas 48, chromosomes humains: 1956 Le code triplet pour les protéines démontré: 1960 Le principe de « l'unité dans la diversité » s'applique à tous les êtres vivants--- à tous les niveaux, des molécules aux cellules en passant par les fonctions des organes et les écosystèmes. La biologie des systèmes combine le code génétique numérique avec les apports et les perturbations environnementaux et comportementaux (Leroy Hood) Dernières nouvelles: Biologie synthétique (George Church)

Les pionniers de l'ADN

Le week-end historique du 15 au 16 février 2001

Leaders américains du projet du génome humain Eric Lander (en) J. Craig Venter et Francis Collins Ari Patrinos

protéine Adn

Avalanche d'informations génomiques Le Consortium International Hap. Map vise à génotype 1 million de SNP de 270 personnes. Les associations directes d'alléoptères SNP individuels avec les phénotypes de la maladie (y compris le déséquilibre des liaisons, LD) sont plus puissantes que les analyses d'association indirectes basées sur les liens. db. SNP a validé 10 millions d'euros de SNP. Les structures haplotypes peuvent être obtenues par l'intermédiaire de LD à l'échelle du génome, de blocs d'haplotype (1 KB à 1 Mo) et de Snps de marquage haplotype, en respectant les points chauds de recombinaison et les LD variables.

COÛTS ESTIMATIFS DU GÉNOTYPAGE Lorsque la séquence du génome humain a été publiée en 2001, en plus de 10 millions de SNP communs identifiés, les études de cas/contrôle proposées auprès de 1 000 à 1 000 participants présentant des génotypes de 20 milliards d'euros et 0, 50 $ avaient une estimation des coûts de 10 milliards de dollars. Hap. Map a entraîné un coût de 300 000 SNP de marquage, soit de 0, 003 $ à 2 m$ par maladie commune (5 000 x diminution en 4 ans). Maintenant, nous avons des analyses encore plus puissantes avec "séquençage de la prochaine génération du génome" Muscle computationnel: "Patinage où la rondelle va être" (Gretzky) dans la planification de grandes études

Un âge d'or pour les Sciences de la santé publique Le séquençage et l'analyse du génome humain génèrent des informations génétiques qui doivent être liées à des informations sur : • Nutrition et métabolisme • Comportements de style de vie • Maladies et médicaments • Expositions microbiennes, chimiques, physiques Toutes les disciplines des sciences de la santé publique nécessaires.

Centres nationaux des NIH pour l'informatique biomédicale Simulation basée sur la physique Structures biologiques (SIMBIOS) Russ Altman, PI Informatique pour l'intégration Biologie et le chevet (i 2 b 2) Centre national d'intégration Informatique biomédicale (NCIBI)Isaac Kohane, IP Brian D. Athey, IP Le National Center For Ontologie biomédicale (NCBO) Mark Musen, IP Alliance nationale pour le médical Imagerie Informatique (NAMIC) Ron Kikinis, IP Analyse multi-échelle de la génomique et réseaux cellulaires (MAGNet) Andrea Califano, IP Centre de biologie computationnelle (CCB) Arthur Toga, IP

Des recherches multidisciplinaires et interdisciplinaires seront nécessaires pour résoudre le « casse-tête » des maladies et des affections complexes, comme le diabète Gènes conduite Alimentation/Nutrition Agents infectieux l'environnement société ? ? ?

44 000 Facultés 3500 universités 174 Pays

Sites Miroir Supercourse 42 Sites miroirs, MOH Egypte, Soudan, Chine, Mongolie, Russie

Collaboration Est-Ouest

A. Husseini (Université de Birzeit, Cisjordanie): "Diabetes in the Arab World", du Super. Course

Estimations de la prévalence du diabète dans certains pays arabes - 20 ans en l'an 2025 Dev Countries/World/Tunisia/Oman/Saudi Arabia/Égypte E s t i m a t i o n s d e

Génétique du diabète et de ses complications: Couches de complexité Craig L. Hanis, Ph. D. , Université du Texas à Houston; Delivered à Univ Pittsburgh, Le 23 octobre 2001 #1 a classé la conférence « Génétique et diabète » à www. pitt. edu/~super 1/

Intérêt croissant pour la génétique du diabète et de ses complications

Une brève histoire de la génétique du diabète cauchemar Déséquilibre mal de tête lien Hétérogénéité complexité Interactions

Héritage complexe Approches de liaison libre de modèle – Paires affectées Paires de Sib Concordant Paires de Sib discordantes Cartographie basée sur l'association – Test de déséquilibre de transmission Parent - Offspring Trios (paires) – Associations traditionnelles Cartographie basée sur le SNP

Cartographie fine En fin de compte une recherche d'association de la maladie avec polymorphismes mononucléotide (SNP) Critères de sélection des échantillons – Affecté/non affecté – Ségrégation/Non-ségrégation – Détermination de l'haplotype amélioré par des pedigrees?

Diabète de type 2 dans 3 groupes ethniques

Études de l'Association du génome (GWA) Les études GWA représentent une recherche systématique avec des sondes d'acide nucléique (puces) pour des variantes dans le génome statistiquement associées à des maladies ou des traits particuliers. Le « séquençage de nouvelle génération » remplace les tableaux de puces. Seulement 2% des codes d'ADN pour les produits protéiques, si peu de ces variantes se produisent réellement dans de tels gènes de codage, mais ils peuvent encore influencer la régulation de la fonction génique. Investissements et production considérables au cours dernières années a transformé le côté génétique de l'épidémiologie moléculaire, mais a négligé les variables non génétiques Les variantes donnent des indices sur des gènes et des voies insoupçonnés potentiellement impliqués dans des maladies comme le diabète sucré. Je concentre le reste de la conférence sur la génomique et le diabète, comme un pont vers le cours de l'OMS à partir d'aujourd'hui sur l'épidémiologie du diabète.

Premières études GWA pour T 2 DM En 2007, cinq études GWA ont été rapportées : Ils ont reproduit des preuves antérieures pour trois variantes du génome : TCF 7 L 2, PPARG et KCNJ 11. Ils ont identifié au moins six variantes supplémentaires dans ou près de ces loci : SLC 30 A 8, IGF 2 BP 2, FTO, HHEX-IDE, CDKAL 1, CDKN 2 A-CDKN 2 B. Une seule (SLC 30 A 8) est une variante fonctionnelle probable au niveau des protéines. Des variantes dans FTO sont également associées à l'indice de masse corporelle.

Interprétation des études GWA Diabète de type 2 Ces études sont impartiales par des hypothèses antérieures de gènes prédisposants Les résultats sont limités par des effets modestes et la nécessité de seuils statistiques stricts et de tailles d'échantillons très grandes. La plus grande OU allélique pour toute variante établie est de 1, 35 pour TCF 7 L 2; au moins neuf autres (maintenant environ 20) ont OU 1. 1 -1. 2. Le risque total attribuable est de 10 %.

Méta-analyse des données GWA pour la susceptibilité Loci pour le diabète de type 2 [Zeggini et coll. , Nature Genetics 2008] Les variantes communes aux loci multiples ont l'association modeste mais reproductible avec le risque de T 2 DM. Trois études combinées (DGI, FUSION, WTCCC) : 10 128 personnes d'origine européenne; 2, 2 millions de SNP génotypes/prolongés avec des SNP imputés à partir de variation d'haplotype Utilisé à la fois Affy 500 K et Illumina 317 K puces Essayé de reproduire l'analyse des résultats pour 11 variantes avec p '10 -5 avec 53 975 échantillons Trouvé au moins six autres loci précédemment inconnus: JAZF 1, CDC 123 -CAMK 1 D, TSPAN 8 -LGR 5, THADA, ADAMTS 9, NOTCH 2. Les trois premiers sont probablement associés à la libération d'insuline.

Stratégie complémentaire : Études GWA sur les facteurs de risque du diabète T 2 [Mohlke et coll. , Hum Mol Genetics 2008] Les études classiques d'épidémiologie génétique estiment que les effets génétiques expliquent 25% de la variance pour 20 mesures de la fonction cardio-vasculaire, 51% pour cinq mesures anthropologiques, et 40% pour 38 analyses de sang, y compris le cholestérol et le métabolisme. Ils ont passé en revue des études de GWA de 200 000 SNP qui ont rapporté au moins un SNP dépassant le seuil de signification statistique de p -5 x 10 -8 pour des niveaux de cholestérol et de lipide, l'obésité, l'infarctus du myocarde, ou la maladie cardiaque coronaire.

Cholestérol, Lipoprotéines, Lipides et CRP [Mohlke et coll. , Hum Mol Genetics 2008] Le régulateur de Glucokinase (GCKR) initialement associé aux triglycérides Ensuite, avec HDL-C, LDL-C, TG et 11 autres variantes SNP précédemment signalées et 7 nouveaux loci Les SNP près de SORT 1 -PSRC 1 -CELSR 2 loci ont été associés au LDL-C; un SNP a expliqué 58 -86% de la variabilité interindividuelle dans les niveaux de transcription pour ces trois gènes voisins. 7 variantes sont associées aux niveaux de protéine C-réactive, y compris CRP lui-même, APOE, récepteur de leptine, et h. NF 1 homeobox A (HNF 1 A).

Fat Mass and Obesity Genes (en) Un examen de 2005 a cité 127 candidats de gène et 253 loci quantitatifs de trait rapportés des études de liaison de l'obésité. Presque aucun n'a été confirmé. En 2007, deux études indépendantes de GWA ont identifié des variantes associées à l'obésité dans le premier intron du gène FTO; maintenant reproduit à plusieurs reprises. FTO code un deméthylase d'acide nucléique 2 -oxoglutaratedépendant dont la relation à l'obésité ou à l'IMC n'est pas encore comprise.

Hétérogénéité informative L'association initiale de FTO avec le diabète n'a pas été reproduite dans plusieurs études bienalimentées de GWA. Si ou non FTO se présente dans les études T 2 DM GWA dépend entièrement des critères d'inclusion pour les cas- si les personnes obèses sont exclues, comme dans les études GWA cidessus, FTO n'est pas associé; si elles sont incluses, FTO est associée (indirectement) à T 2 DM.

Obésité et MC 4 R (chromosome 18 q 21) Deux grandes études GWA récentes pour des traits liés à l'obésité ont identifié les SNP associés près du gène de récepteur de melanocortin-4 (MC 4 R). Ce récepteur est une cible majeure dans le développement de médicaments pour l'obésité. Les mutations dans MC 4 R peuvent produire une forme extrême rare d'obésité infantile. L'IMC, la résistance à l'insuline, et le tour-ference de taille ont été associés à ces variantes 188 kb en aval de MC 4 R. On ne sait pas ce qui se passe réellement avec ces substitutions alléliques, mais ils sont à l'étude. Ensemble, FTO et MC 4 R ne représentent que 1, 2 kg/m 2 de variation de l'IMC chez les adultes.

Autres variables métaboliques quantitatives Pour le niveau de glucose de jeûne, il y a des variantes communes de séquence dans le promoteur de glucokinase (GCK) et dans le glucose-6 -phosphatase d'îclespécifique, catalytique 2 (G 6 PC 2). Les niveaux d'acide urique sont associés aux variantes au porteur de soluté/transporteur de glucose SLC 2 A 9. Étonnamment, aucun pour l'hypertension artérielle ou systolique ou diastolique.

Preuve pour l'association de T 2 DM avec plusieurs traits sur chromosome 9 p 21: SNP dans 10 128 échantillons de GWA. Flèches et emplacements des SNP. Barres noires et points chauds de recombinaison. Gènes et transcriptions en bas.

Stature/Hauteur—Héritabilité 0, 8 [Sanna et al et Lettre et al, Nature Genetics 2008] L'indice de masse corporelle comprend des mesures de la taille et du poids. Plusieurs mutations rares sont certainement associées à la hauteur dans les syndromes de Mendelian Les variantes communes du facteur de transcription HMGA 2 sont associées à la hauteur dans la population générale. Des études GWA de Finlande et de Sardaigne révèlent une association de locus GDF 5 -UQCC associés à l'arthrose---peut-être par la croissance osseuse [Sanna et al] Avec six populations, 10 loci supplémentaires ont maintenant été associés [Lettre et al], et les deux ci-dessus ont été confirmés; cependant, ensemble, ils (et d'autres) ne représentent que 2 pour cent de la variation de la population en hauteur. Ils élargissent nos idées de régulation biologique de la hauteur.

Approche classique de détection Mutations rares à grand effet Trois des loci de variante. T 2 DM-associés ont été réellement découverts par l'analyse de l'hétérogénéité du désordre Les mutants mendéliens rares de KCNJ 11, WFS 1, et HNF 1 B peuvent causer le diabète, y compris le diabète de maturité-début des jeunes. Ces variantes ont été confirmées à plusieurs reprises par GWA. Leurs voies potentielles pertinentes à la biologie du diabète sont montrées dans la diapositive suivante. Les loci rares ou à faible effet peuvent encore être des indices de la physiopathologie sous-jacente et des cibles à traiter. Les variantes de nombre de copies sont également oubliées dans les études GWA.

Processus impliqués dans la prédisposition génétique au diabète de type 2, basé sur les meilleurs candidats dans chaque signal et études physiologiques humaines. La plupart des gènes impliqués dans la susceptibilité au diabète agissent par des effets sur la fonction ou la masse des cellules bêta. [Mc. Carthy et Hattersly, 2008]

Ressources pour suivre le champ U. S. NIH (NCI-NHGRI) tenir un catalogue continu d'études d'association publiées à l'échelle du génome Il existe de nombreuses bases de données de séquences et de variantes de gènes, et de variantes protéiques pour aider à annotation des rôles biologiques potentiels des variantes dans ou près des gènes cartographiés. Une compensation statistique pour les tests et les ajustements pour les biais en raison de la sélection, de la classification erronée et de la stratification de la population sont établis; voir Mc. Carthy et coll. , Nature Reviews/Genetics 2008. GWAS Graphical User Interface: navigateur graphique [Chen et al, Bioinformatics 2008]

Défis spéciaux et opportunités dans les pays musulmans Presque toutes les études GWA ont été réalisées sur les Causasiens d'origine européenne. Il est très probable que différentes variantes seront importantes dans les populations africaines et asiatiques, de sorte que les études basées sur la population du genre récemment lancé ici pour la cardiomyopathie devrait produire des résultats intéressants et utiles.

Défis généraux et opportunités pour les épidémiologistes du diabète Cette explosion de nouvelles découvertes sur les prédispositions génétiques potentielles au diabète de type 2, et les résultats analogues pour le diabète T 1, n'explique qu'une proportion modeste et globale du risque expliquée par les variantes génétiques (environ 10 %). De plus en plus d'études GWA et re-séquençage trouveront plus de variantes, probablement de plus en plus petit effet. Les grands effets sont presque sûrement à trouver parmi les variables non génétiques (environnementale, comportementale, diététique), comme dans notre diagramme précoce---et dans les interactions gèneenvironnement.

KEY COMPONENTS DE LA VISION Une avalanche d'informations génomiques : SNP validées, blocs d'haplotype, gènes/allèles candidats, protéines, métabolites, associés au risque de maladie Méthodes de calcul puissantes Des liens efficaces avec de meilleurs ensembles de données environnementales et comportementales pour des analyses écogénétiques Protections crédibles en matière de vie privée et de confidentialité Des tests révolutionnaires, des vaccins, des médicaments, des comportements et des mesures réglementaires visant à réduire les risques pour la santé et à traiter de manière rentable les patients aux États-Unis et dans le monde.

Aller de l'avant de la science: Génomique personnalisée 23 andme. com est une société en Californie, offrant: Risques de maladie : prématurés — variantes du génome associées à diverses maladies, mais très peu du risque attribuable connu Tests d'ascendance : Bons —Haplotypes liés aux origines de la population (Afrique, Europe, Asie) Généologie/racines familiales : Bon, en utilisant le chromosome Y et l'ADN mitochondrial

La biologie synthétique, un domaine émergent Science et ingénierie interdisciplinaires pour concevoir et construire de nouvelles fonctions et systèmes biologiques pour : Obtenez un aperçu de ce qui fait vibrer la vie, en construisant des circuits génétiques pour réaliser ce que la nature a évolué au cours des éons Développer de puissantes biotechnologies en intégrant des composants biologiques, des circuits et des organismes reproduisant Applications: Micro-organismes conçus qui produisent des médicaments Biocapteurs pour détecter les anomalies et les maladies Micro-organismes qui convertissent les ressources renouvelables en porteurs d'énergie Micro-organismes pour assainir les sites contaminés de matières dangereuses — « biotechnologie environnementale » Les régimes de sécurité seront essentiels.

Vie d'ingénieur : Construire un FAB pour la biologie Le groupe BIO FAB : David Baker, George Church, Jim Collins, Drew Endy, Joseph Jacobson, Jay Keasling, Paul Modrich, Christina Smolke et Ron Weiss (Scientific American 2006) LES COMPONENTS BIOLOGIQUEs sont à la base d'une approche de la biotechnologie calquée sur l'ingénierie électronique. Les principes et les pratiques tirés des succès en ingénierie, en particulier la normalisation des pièces et l'automatisation des processus, peuvent aider à transformer la biotechnologie et le « génie génétique » d'un métier spécialisé en une industrie mature.

Pierre Teilhard de Chardin 1881 -1955 L'avenir appartient à ceux qui donnent l'espoir de la prochaine génération.

« Il y a ceux qui regardent les choses comme elles sont, et qui se demandent pourquoi? . . . Je rêve de choses qui n'ont jamais été, et demander, pourquoi pas? --Robert F. Kennedy (1968)