La Medicina Personalizada Juan J GomezReino Jefe de

La Medicina Personalizada Juan J Gomez-Reino Jefe de Servicio de Reumatologia Profesor Titular de Medicina Hospital Clínico Universitario Universidad de Santiago de Compostela

El proyecto genoma • 1993 – 2003 secuenciacion de todo el genoma carrera de Celera contra NIH • Los retos: registrar los genes – Descubrir su función – Analizar las interacciones – Estudiar las relaciones

La primera lectura del genoma humano costó >80 millones €… ¿Porque estamos dispuestos a pagar tanto dinero?

Las diferencias en el genoma de todos ellos es <0. 1%

La antigua genética • Se refería a enfermedades que: – Había un cromosoma extra o faltaba un cromosoma o una parte del cromosoma • Sindrome de Down, Sindrome de Turner, Sindrome del cri-du-chat – Habia una mutación en un único gen • Fibrosis quistica, Sindrome de Marfan, fenilcetonuria

La antigua genética • Investigacion tradicional Intuición Hipotesis Verificacion • Realizada a traves de una hipotesis – Se sospecha que un gen pude participar en una enfermedad – Se analiza su funcion en los tejidos relevantes • “Primero se hace una hipotesis y despues se mide”

La antigua genética • Esta enfermedades – Importantes a nivel personal y familiar pero… – Son muy raras – La genética juega un papel minimo en el tratamiento – El cuidado fundamental es el consejo genético

Ø 9 de las 10 causas mas importantes de muerte en USA tienen un componente génetico • • ? • • • 1. Enfermedades cardiacas 2. Cancer 3. Accidentes cardiovasculares cerebrales 4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 5. Accidentes 6. Gripe y neumonias 7. Diabetes 8. Suicidio 9. Enfermedades renales 10. Enfermedades hepáticas

No solo el genoma determina la salud Enfermedad de Huntington Esquizofrenia Genes Ambiente Artritis Reumatoide Niveles de HDL 0% 20% 40% 60% 80% 100%

No solo un gen determina la salud a 1, b 1, c 1 Gene 1 a 5, b 5, c 5 a 4, b 4, c 4 Gen 2 Gen 5 a 2, b 2, c 2 a 3, b 3, c 3 Gen 4 Gen 3 Ambiente

Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad) Genes a, b, c…. Mecanismo A Genes d, e, f…. Mecanismo B Genes g, h, i…. Mecanismo C Sinovitis Artritis Reumatoide

Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad) Artritis Reumatoide GENES Respuesta a los medicamentos Remision o curación Comorbilidad

Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad) Genes a, b, c…. Mecanismo A Genes d, e, f…. Mecanismo B Genes g, h, i…. Mecanismo C Sinovitis Artritis Reumatoide

¿Que es un gen? Un trozo de DNA que regula la producción de RNA DNA RNA(s) Proteina(s) GENE Transcripción / traslación FUNCION (es) regulador codificante espaciador

1 Gen -> 1 o mas funciones DNA RNA(s) Transcripción / translación Proteína(s) de 2 a 5 expresión génica GEN 30 000 genes? Adaptada de UNIFR Rusconi 2002 2 -5 FUNCIONES ~ 150 000 funciones

El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas' TCACCATGCGT Genomica estructural ACGGATCAAAAGTA TTTAGAACAGGT CCTA Genomica Funcional (transcriptomica) Genomica Funcional (Proteomica) Funcionomica Morfonomica UNIFR Rusconi 2002 mas ? ? ? glicomica? metabolomica lipidomica

Organismo -> mas de 105 funciones controladas por unos 30 000 genes 2 m 2 mm 0. 2 mm 0. 001 mm DNA RNA Proteina UNIFR Rusconi 2002

Los genes y las enfermedades • Estudiar el genoma (30 000) e investigar su asociación con la enfermedad • Estudiar la expresión de los genes en los tejidos enfermos

La contribución de la genómica/proteómica al estudio de la artritis reumatoide GENOMA FARMACOGENOMICA APLICACIÓN CLINICA FUNCIÓN PROTEOMA GENOMICA ESTRUCTURAL TRANSCRIPT. GENOMICA FUNCIONAL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

Investigación en genómica • gran capacidad de analisis Datos • • Analisis Hypotesis Investigación generada por los datos, sin sesgos, “Primero medir, luego hacer la hipotesis” IMPOSIBLE (demasiados datos) Decenas de miles de genes

Investigación en genómica Gran capacidad de screening de analisis Datos Hipotesis generada por inteligencia artificial Interpretacion Hipotesis

El desarrollo de las nuevos medicamentos Una de las utilidades de la genómica Genoma Descubrimiento genes relevantes 30, 000 Genes diana Descubrimiento medicamento Screening medicamento seleccion Desarrollo medicamento preclinica Ensayo clinico Fase III Mil millones$ 10 años Fase IV medicamento Diferentes genes diferentes medicamentos: Selección del medicamento

Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad) Artritis Reumatoide GENES Respuesta a los medicamentos Remision o curación Comorbilidad

La farmacologia variante efectos adversos (farmacocinetica) Efectos efecto terapeutico (farmacodinamia) variante dosis bueno aceptable inaceptable

• La farmacocinética o que hace mi cuerpo con el medicamento • La farmacodinamia o que hace el medicamento con mi cuerpo

farmacocinetica farmacodinamia

Acontecimientos adversos en pacientes tratados con medicamentos • Estimación en pacientes ingresados (1994): – Serios: 6. 7% (2. 2 millones) – Fatales: 0. 3% (106, 000) (Lazarou et al. JAMA 1998) • De los 27 medicamentos citados en la mayoría de los estudios que se refieren a acontecimientos adversos: – 59% estan metabolizados por un enzima con una variante allelica que metaboliza lentamente (Phillips et al. JAMA 2001)

Las diferencias en la producción de la respuesta a los medicamentos variante efectos adversos Efectos efecto terapeutico (eficacia) variante dosis bueno aceptable inaceptable

Farmacogenomica • El uso de la secuenciación de DNA para predecir la respuesta a un medicamento – Personalizar los medicamentos – Producir menos acontecimientos adversos

Farmacogenética y Farmacogenómica Definiciones sencillas • Farmacogenética – Variaciones individuales en el metabolismo y distribucion de un medicamento controlado por los genes • Farmacogenómica – Farmacogenetica + variación individual en la respuesta a un medicamento “El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento”

La farmacogenómica precedera al uso de la genómica en otros campos de la medicina • La relación entre el genotipo y el fenotipo es facil de detectar. • La variación genética es con frecuencia causada por un solo gen o un numero limitado de genes bien estudiados. • Enzimas que metabolizan los medicamentos • Dianas terapéuticas • Los encimas que metabolizan los medicamentos son mas variables que los otros genes. • La experimentación es posible. • La toxicidad puede tener implicaciones medico-legales.

Incentivos económicos para la farmacogenómica • Industria farmaceutica Farmacogenomica => segmentación del mercado, pero: – Ensayos clínicos mas faciles de realizar. – Se podran recuperar algunos medicamentos. • La industria relacionada con el diagnóstico médico – Desarrollo de nuevos tests • Los sistemas de salud – Aumento del coste eficacia: • Disminución de la toxicidad • Aumento de la eficacia • Menor uso de medicamentos

Lo que permitirá la farmacogenómica • Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo • Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos • Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades

Preocupaciones éticas sobre Farmacogenomica y “Medicina individualizada” • Generara mas medicamentos huerfanos y genotipos huerfanos – Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes – Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles de tratar. – Los medicamentos se dirigiran los genotipos mas adinerados • Intimidad genética – Estratificacion de las poblaciones por su genotipo – Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos

Un modelo de medicina individualizada Información individual Genoma Transcriptoma Proteoma Metaboloma Historia clinica Kit del experto Analisis en tiempo real El paciente visita al medico Mejor diagnostico y tratamiento