La malattia peptica Anno Accademico 2012 13 Malattia

La malattia peptica Anno Accademico 2012 -13

Malattia peptica Comprende un gruppo di malattie e di lesioni collocate nella mucosa esofago-gastroduodenale • Malattia da reflusso che è “bagnata” dall’acido e nelle quali gastro-esofageo • Ulcera peptica il ruolo dell’acido cloridrico e della pepsina • Gastrite erosiva sono essenziali • Altre meno frequenti

Ulcera peptica

Ulcera peptica definizione l Soluzione di continuo della mucosa, come un foro l Si produce nella mucosa bagnata dall’acido (no acid no ulcer) l Ad opera della pepsina in presenza di acido (p. H< 4) l Prevalenza dei fattori aggressivi su quelli difensivi della mucosa esofago-gastroduodenale

Ulcera peptica istologia o L’ulcera peptica è istologicamente definita come un difetto necrotico della mucosa che si estende alla muscolaris mucosae ed alla sottomucosa o Se le lesioni sono più superficiali sono definite erosioni

Ulcera duodenale e duodenite erosiva L’ulcera duodenale è quasi sempre collocata a livello del bulbo duodenale più spesso sulla sua faccia anteriore

Ulcera gastrica L’ulcera gastrica benigna è per lo più localizzata a livello dell’ angulus o dell’antro gastrici

Ulcera peptica clinica Caratterizzata da lesioni e sintomatologia dolorosa ricorrente, con amdamento ricorrente, cioè con fasi di spontanea remissione e di riacutizzazione l Dolore epigastrico in genere puntorio con – di solito - una relazione con l’assunzione di cibo (aumenta o viene alleviato a seconda della localizzazione dell’ulcera) l “cicli” di riacutizzazione variabili l “Semel ulcerosus, semper ulcerosus” l

Ulcera peptica fattori l Storicamente: alimentazione, stress, aspetto “ulceroso” diete, spezie, riposo (? ? ? !!!) l Anni ’ 50: acido e pepsina antiacidi, antisecretivi (H 2 -antagonisti, IPP) l Anni ’ 80: Helicobacter pylori, terapia eradicante l FANS prevenzione lesioni da FANS

Fisiopatologia dell’ulcera peptica Considerata fino agli anni ’ 80 come la conseguenza di un’alterata omeostasi tra Fattori difensivi e Fattori aggressivi della mucosa bagnata dall’acido

Fisiopatologia dell’ulcera peptica meccanismi di difesa della mucosa Pre-epiteliali – Film di muco (glicoproteine, layer fosfolipidico idrofobico) – Secrezione di bicarbonati (cellule parietali) – “alkaline tide” nella sottomucosa fino alle cellule epiteliali durante la secrezione acida l Epiteliali – Giunzioni intracellulari – Turnover cellulare l Post-epiteliali – Circolaziione sanguigna sottomucosa che rimuove gli H+ e convoglia i bicarbonati (alkaline tide) l

Film di muco

Fisiopatologia dell’ulcera peptica - 1 sine qua non per la formazione dell’ulcera (“no acid no ulcer”) l Pepsina: attivata a p. H < 4 l Ipersecrezione acida nei pazienti con ulcera Aumento cellule G (ipergastrinemia) duodenale (alterata omeostasi della secrezione Riduzione espressione Somatostatina acida) (correlate con infezione Helicobacter pylori) l Aumento del pepsinogeno I (cellule oxintiche) l Aumento del tono vagale (ulcera duodenale) l Riduzione di secrezione di HCO 3 della mucosa duodenale duodenali in pazienti con ulcera duodenale l Acido:

Fisiopatologia dell’ulcera peptica ulcera duodenale Ipersecrezione acida basale, notturna o Aumento della gastrinemia o Aumento del pepsinoeno I (> massa secretoria) o Helicobacter pylori o – Citokine e TNF stimolazione GRP e cellule G e riduzione della espressione mucosa della somatostatina Alterazione del feedback fra secrezione acida e secrezione gastrinica per riduzione dell’azione inibitoria della somatostatina sulle cellule G

Secrezione gastrica basale e stimolata da pentagastrina in soggetti normali ed in pazienti con ulcera duodenale UD N N UD

Fisiopatologia dell’ulcera peptica ulcera gastrica La maggior parte delle UG sono nella parte non secernente acido dello stomaco (antro) o al confine con l’area delle cellule(acido) parietali Pattern secretorio o Le -UG nellaantrali parte prossimale si collocano su una ulcere e antro-piloriche = UD gastrite atrofica(ipersecrezione) con metaplasia intestinale (UG di tipo I) - ulcere di tipo I (corpo-fondo o Pepsinogeno II sierico (prodotto a livello antrale) iposecrezione acida è aumentato nelle UG di tipo I) o

Helicobacter pylori Batterio gram – a spirale, flagellato

Helicobacter pylori - Epidemiologia: reservoir e vie di trasmissione

Rate of subjects infected with Helicobacter pylori in developing and developed countries around the world. Infected individuals % Developing countries Western countries 0 20 40 60 80 Age

HP rilascia dei mediatori infiammatori TNF, IL-8 metaboliti radicali O 2, fattori di reclutamento di neutrofili, Fattori di aderenza, CAM fattori endotossinici citopatici: citotossin associated antigen (cag. A) e citotossina vacuolizzante (ac. A)

Helicobacter pylori Consente all’HP di sopravvivere all’ambiente acido

Helicobacter pylori

Ulcera peptica Correlazione ben stabilita da una grande mole di studi

Helicobacter pylori e stomaco L’infezione da Helicobacter pylori è associata, con vari gradi di evidenza, con: l Gastrite cronica l Ulcera peptica l Metaplasia gastrica l Displasia della mucosa gastrica l Carcinoma dello stomaco

Normale Gastrite diffusa Gastrite + metaplasia Gastrite atrofica

Tipi di gastrite cronica HP HP Hanno significato diverso, implicano conseguenze e condizioni di rischio diverse

Ulcera gastrica

Gastrite cronica Attenzione !!!!! l l l La gastrite cronica di per sé è asintomatica NON è quindi caratterizzata da dolore, pirosi, etc. NON è correlata all’alimentazione !!! Scarsa correlazione tra gastrite cronica e sintomi “dispeptici” La gastrite cronica può evolvere da lesioni infiammatorie superficiali senza atrofia a gastrite cronica atrofica con o senza metaplasia intestinale Le conseguenze e l’evoluzione sono diverse, essendo più rilevante la potenzialità evolutiva ed il rischio insito nelle forme atrofiche

Helicobacter pylori. Evidenze di: Mucosa sana Eradicazione HP arresto o rallentamento progressione Gastrite Cronica e metaplasia gastrica Gastrite cronica atrofica Displasia • Neoplasia Non invasiva : Ni. N Gastrica * • a basso grado • ad alto grado • Non invasiva: le cellule atipiche sono “inguainate” nella membrana basale delle ghiandole, che si oppone all’invasione stromale, che è indice di invasività Cancro dello stomaco

Helicobacter pylori Nonostante la non dimostrazione formale della sequenza Helicobacter cancro, e la mancata dimostrazione formale che l’eradicazione dell’HP può ridurre il rischio attuale di cancro gastrico, l’OMS classifica l’HP come un carcinogeno, data l’elevata frequenza di associazione tra HP e cancro gastrico

Tipi di gastrite cronica HP HP Hanno significato diverso, implicano conseguenze e condizioni di rischio diverse

Gastrite atrofica autoimmune gastrite atrofica del fondo gastrico: reazione autoimmune contro antigeni espressi dalle cellule parietali del fondo ghiandole ossintiche assumono un aspetto simile a quelle dell’antro/piloro (metaplasia pseudopilorica) e poi a tipo metaplasia intestinale * atrofia della mucosa Anemia macrocitica per carenza di vitamina B 12 (deficit di fattore intrinseco) fino al quadro dell’anemia megaloblastica (anemia perniciosa) • Anticorpi anticellule parietali gastriche positivi • Ipergastrinemia (acloridria) • Elevato rischio di cancro dello stomaco •

Ulcera peptica: fattori associati (etiopatogenetici)

Helicobacter pylori: prevalenza in relazione ad età e ad area geografica Differenze di distribuzione geografica della patologia ulcerosa e –soprattutto – sue variazioni nella storia recente

Tassi di ospedalizzazione per ulcera peptica negli ultimi 30 anni

Patologia esofago-gastro-duodenale - lo scenario Ulcera peptica (gastrica e duodenale) i l a t HP n ie za b m len a i a n v io pre che z a ni i c n i if zio igie d o ica Cancro dello Mstomaco ? e i m r if or t d l o • n • a m • Malattia da reflusso gastroesofageo

Probabilità osservata di recidiva dell’UD con e senza eradicazione dell’Helicobacter pylori Eradicazione vs. terapia convenzionale

Probabilità di recidiva dell’ulcera duodenale dopo eradicazione dell’Helicobacter pylori e quando l’Helicobacter pylori non era noto (senza alcun trattamento)

Come ricercare e dimostrare la presenza dell’Helicobacter pylori Identificazione microscopica su biopsie endoscopiche dell’ antro gastrico l Urea breath test l Ricerca dell’antigene HP nelle feci l

Urea breath test: principi HP

Ricerca dell’ Helicobacter pylori Urea breath test Antigene HP nelle feci -sensibilità elevata e comparabile al Breath test -eseguibile anche durante terapia con Inibitori di Pompa Protonica

Ulcera peptica La diagnosi

Diagnosi di ulcera peptica l. Sintomatologia clinica l. Antecedenti clinici anamnestici e documentali l. Fattori di rischio l. Endoscopia digestiva

Ulcera peptica: dolore e cronologia La cronologia del dolore normal pasto Ulcera duodenale pasto Ulcera gastrica pasto

Diagnosi di ulcera peptica l. Sintomatologia clinica l. Antecedenti clinici anamnestici e documentali l. Fattori di rischio l. Endoscopia digestiva

Diagnosi di ulcera peptica l. Sintomatologia clinica l. Antecedenti clinici anamnestici e documentali l. Fattori di rischio l. Endoscopia digestiva

Diagnosi di ulcera peptica Fattori di rischio (e di recidiva) Fumo l Familiarità l Uso di farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS) l

Diagnosi di ulcera peptica l. Sintomatologia clinica l. Antecedenti clinici anamnestici e documentali l. Fattori di rischio l. Endoscopia digestiva

Diagnosi di ulcera peptica - endoscopia digestiva In almeno il 50% dei pazienti con Ø La diagnosi di ulcera peptica è una diagnosi sintomi suggestivi di ulcera non si endoscopica rileva alcuna ulcera o lesione Ø L’endoscopia del tratto digestivo superiore è (dispepsia funzionale simil-ulcerosa) obbligatoria per la diagnosi di ulcera peptica Ø L’endoscopia deve essere corredata di biopsie della lesione ulcerosa in caso di ulcera gastrica Almeno il 5% delle ulcere gastriche Ø Nell’ulcera duodenale le biopsie apparentemente benigne sonodell’ulcera un cancronon sono indicate

Ulcera peptica La terapia

Terapia dell’ulcera peptica obiettivi Ø Cicatrizzare l’ulcera Ø Prevenire le ricorrenze ØPrevenire le complicanze

Terapia dell’ulcera peptica - era pre-Helicobacter pylori ed ulcere HP negative Cicatrizzazione dell’ulcera • Farmaci antisecretivi (inibitori della secrezione gastrica) a dosi piene per 4 settimane • Inibitori della Pompa Protonica Prevenzione delle recidive § Farmaci antisecretivi (IPP) a dosi dimezzate a lungo termine

Terapia dell’ulcera peptica - era pre-Helicobacter pylori e ulcere HP negative Cicatrizzazione dell’ulcera • Farmaci antisecretivi (inibitori della secrezione gastrica) a dosi piene per 4 settimane • Inibitori della Pompa Protonica Prevenzione delle recidive § Farmaci antisecretivi (IPP) a dosi dimezzate a lungo termine

Farmaci antisecretivi - Inibitori della Pompa Protonica – PPIl l l Appartenenti alla classe dei Prazoli Capostipite: omeprazolo (seguito da pantoprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, esomeprazolo) sono i più potenti inibitori dela secrezione gastrica (inibizione, cioè p. H > 4) per il 60% dl tempo/24 ore dopo una singola somministrazione Rispetto ai farmaci antisecretivi precedenti, i livelli di cicatrizzazione delle lesioni peptiche supera l’ 80 e talora il 90% dei casi in 4 settimane di terapia Sono molto ben tollerati e possono essere usati a lungo termine (per molti anni) senza rischi

Farmaci antisecretivi - Inibitori della Pompa Protonica – PPIInibiscono la pompa protonica H/K-ATPasi dipendente l La formazione delle pompe protoniche (che inducono la secrezione di H+, avviene sotto stimolo gastrinico (es: pasto) e, una volta formate, non sono bloccate dai PPI l I PPI vanno somministrati per via orale prima che le pompe passini da una condizione di “riposo” all’attivazione e quindi prima dei pasti (30 minuti) in modo che sia bloccata la formazione delle pompe e quindi la secrezione gastrica. Se molte pompe sono già formate, questi farmaci sono meno efficaci l

Meccanismo d’azione generale dei PPI Circolo portale Intestino Gp-P CYP 3 A 4 Torrente circolatorio Fegato CYP 2 C 19 CYP 3 A 4 p. H=7. 1 K+ H+/K+ ATPasi Bloccata H+ IPP Somministrazione orale H+ + H+ p. H<2 H Somministrazione EV H+/K+ ATPasi a riposo IPP (profarmaco) IPP in forma di sulfenamide ciclica (forma attiva) H+ S H+ H+/K+ ATPasi Attiva K+ Litalien et al, Clin Pharmacokin 2005; 44: 441 -466

Terapia dell’ulcera peptica con PPI l Cicatrizzazione dell’ulcera: Un prazolo a dosi standard per 4 settimane – – – l ad esempio, uno qualsiasi dei seguenti schemi. Omeprazolo 20 mg Pantoprazolo 40 mg Lansoprazolo 30 mg Rabeprazolo 20 mg Esomeprazolo 40 mg Prevenzione delle recidive – Uno qualsiasi dei farmaci, a dose dimezzata rispetto a quella standarad, per uno o più anni – Es. omeprazolo 10 mg/die

Elevata recidivanza nella storia naturale

Terapia dell’ulcera peptica eradicazione dell’ Helicobacter pylori Protocolli terapeutici standardizzati Un Inibitore di Pompa Esempio Omeprazolo 20 mg voltedoppie al giorno prima dei pasti Protonica a due dosi Amoxicillina 1 grammo due volte al giorno 500 mg due volte al giorno Ø Due. Claritromicina antibiotici Ø per una settimana

Ulcera peptica alcune leggende da sfatare !! i cibi piccanti, il peperoncino fanno male allo stomaco e fanno venire l’ulcera v lo stress fa venire l’ulcera peptica v l’ulcera peptica è una malattia psico-somatica v il caffè fa venire l’ulcera e perciò è proibito nei pazienti con ulcera v i cibi acidi come limone o arance fanno venire l’ulcera e sono controindicati nei pazienti con ulcera v Il pomodoro non deve essere usato negli ulcerosi v

Complicanze dell’ulcera peptica l Emorragia l Perforazione • Stenosi melena Oggi molto meno frequenti

Ulcera duodenale Vaso visibile

Ulcera peptica emorragia

emorragie dello stomaco e del duodeno Les plus frequentes, aigues ou chroniques - erosioni - ulcere - tumori (stomaco) - varices

Emorragia da ulcera peptica - sintomi e segni clinici l Melena (eventuale anche ematemesi) l Pallore cutaneo, sudorazione (vasocostrizione) l Tachicardia, ipotensione (ortostatica od anche in clinostatismo) l Possibile tachipnea o dispnea se grave ed acuta anemizzazione l Riduzione della diuresi (ipotensione ipoperfusione)

Ulcera peptica : perforazione ULCERA PERFORATA IN PERITONEO

Perforazione di ulcera peptica sintomi e segni l Dolore intenso all’addome, in genere all’epigastrio l Segni di presenza di aria libera in peritoneo (scomparsa dell’ottusità epatica e splenica) RX addome diretto per la presenza di aria al di fuori delle anse intestinali (“falce” sottodiaframmatica) l Dolore diventa difuso, intenso con segni di peritonite (segno di Blumberg positivo)

Complicazioni: perforazione dell’ulcera • DI SOLITO IN ULCERE NON TRATTATE les ulceres pas traitèes • dolore intenso • peritonite • aria nella cavità peritoneale URGENZA: CHIRURGIA !!!

That’ all volks