La maladie de Wilson Actualits F Woimant CMR

La maladie de Wilson Actualités F Woimant CMR Wilson Hôpital Lariboisière Paris Chuquicamata

Wilson SAK Brain 1912 • Dégénérescence hépato lenticulaire (DHL) progressive ▫ Affection familiale, sujet jeune ▫ Neurologique • Westphal (1883 ) Strümpell (1898) • Observations de pseudosclérose ▫ ▫ ▫ Adultes jeunes Tremblement intentionnel Dysarthie Hypertonie inconstante Evolution vers la mort en qqs années hypertonie, facies grimaçant, dysarthrie tremblement ▫ Associée à cirrhose ▫ Mortelle en qqs mois ou années • Examen anatomique : WILSON ▫ pas de lésion apparente 1878 -1937 ▫ « en fait pas de lésion de la Lésions cérébrales : substance blanche » ▫ Lésions nécrotiques des noyaux lenticulaires Kayser et Fleisher 1902 et 1903

. . . Suite de l’histoire § 1929 Vogt : surcharge en cuivre § 1985 Frydman : • localise le gène défectueux sur chromosome 13 § 1993 Le gène ATP 7 B de la maladie de Wilson : • indépendamment identifié par trois équipes (Bull, Tanzi, Yamagushi)

Avancées récentes § Rôle des transporteurs du cuivre : ATPases: ATPase 7 A et ATPase 7 B • Réduction la concentration intracellulaire du Cu • Participation au contrôle homéostatique du Cu ds organisme § ATPase 7 A : • Incorpore le Cu dans les enzymes cuivre dépendante tels la dopamine-hydroxylase, tyrosinase, lysyl oxidase … § ATPase 7 B • Lie le cuivre à l’apoceruleoplasmine § Localisation de ces ATP ases

Schéma de distribution du Cu ds l’organisme Barnes et Lutsenko Physiol Rev • JULY 2007 •

Le cuivre intra hépatique Circulation sanguine Noyau Bile - Diminution de l’élimination biliaire - Augmentation du cuivre intra hépatique - Augmentation du cuivre libre plasmatique

Schéma de distribution du Cu ds l’organisme Barnes et Lutsenko Physiol Rev • JULY 2007 •

Menkes • Symptômes à la naissance • Atteinte neurologique ++ • Lésions vasculaires (tortuosités artérielles, anévrysmes…) • Anomalies cutanées. . • Fatale (avant 3 ans) Cu libre Cu lié Wilson Clinique • Début enfant, adulte jeune • Maladie du foie puis du cerveau • Non fatale Biologie Cu sérique totale (N = #17 µmol/l) Ceruloplasmine sérique (N = # 0, 3 g/l) Cu libre Cu lié Cu hépatique (N = # 50 µg/g poid sec) Mnk /WD gènes • Récessive liée à l’X • ATPase 7 A 60 % homologie • Récessive Chrom 13 • ATPase 7 B Traitement • Cu-histidine • D Penicillamine, Trientine • Zn salts, Thiomolybdate

Total number individuals with Wilson’s Disease, diagnosed after 31/12/2004: 227 1 -9 cases 10 -19 cases 20 -29 cases 30 -39 cases 40 -49 cases >50 cases

Réseau national maladie de Wilson Hôpital Lariboisière Service de neurologie Service de biologie moléculaire Paris Hôpital Paul Brousse Service d’hépatologie Hôpital Kremlin Bicêtre Cinq centres compétents associés Service d’hépatologie pédiatrique Service de biologie moléculaire Lyon Hospices de Lyon Service d’hépatologie pédiatrique Service de Neurologie Service de biologie moléculaire

Expérience du CMR Wilson - France § 292 patients Wilsoniens • 149 hommes et 143 femmes • Age moyen de dg : 17, 5 ans (1 à 51 ans ) § 56 : screening familial • 36 hommes et 20 femmes • Age : 12 ans ( de 1 à 40 ans) § 107 : 1 ers symptômes : hépatique ou anémie hémolytique • 44 hommes et 63 femmes • ge moyen : 15 ans (4 à 42 ans) § 129 : 1 ers symptômes : manifestations neurologiques • 69 hommes , 60 femmes • Age moyen : 23 ans ( 6 à 51 ans )

Age des premiers symptômes 35 30 25 20 hépatologique neurologique 15 10 5 0 0_5 6_10 11_15 16_20 21_25 26_30 31_35 36_40 41_45 46_50 51_55

3 présentations neurologiques typiques Syndrome dystonique • par atteinte des ganglions de la base Tremblement • par atteinte des voies cérébellothalamiques Syndrome parkinsonien • par atteinte des voies nigro-striatales

Formes neurologiques (93) (Hal Lariboisière) Dystonie Tremblement ou Chorée d’attitude Sd akinétorigide Nombre 34 33 26 Age moyen de début 18 ( 7 - 35) 25 ( 10 - 51 ) 28 ( 14 - 46) + 1 : crise d’épilepsie

Enfant _ Adolescent

Adulte

Mouvements choréiques Perte du ballant du bras Dystonie du pied Ataxie Symptomatologie complexe

Génétique § Gène Wilson • Chromosome 13 • 20 exons (+ promoteur) § Plus souvent double hétérozygote que homozygote Mutations : 350 mutations Grandes délétions plus rares Multiples polymorphismes

Maladie de Wilson: influence de l’origine ethnique 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 11 12 13 14 15 16 17 18 1 9 2 0 2 1 Europe Occidentale Europe de l ’Est Europe Méditerranéenne Amérique du Nord Amérique du Sud Extrême-Orient Asie du Sud-Est Moyen-Orient Am. du S. : Bré, Costa Eur. Occ. : Bri, Ger, Swe, Fin, Aut, Irl, Ice, Ne Rican Eur. de l’est : Rus, Tche, Hun, Bul, Pol, Ukr Eur. Med : You, Sar, Tur, Ita, Gre, Alb, Canary, Port Moy. Or. : Iran, Yem, Pal, Jew, Kur, Kow, Saud Extr. Or. : Chi, Jap, Taï, Hong, Kor Asie du S. E. : Inde, Pak, Beng, Thai Très fréquent >50% Fréquent ]25 -50%] Peu fréquent [0. 1 -25%] Absent

Corrélation génotype - phénotype § Forme hépatique / Forme hépato-neurologique § Forme de l’enfant / Forme de l’adulte § Forme d’évolution lente / rapide § Forme résistante au traitement médical Mutation homozygote de H 1069 Q de exon 14 Méta-analyse incluant 577 patients : associée à formes neurologiques de début tardif (Vrabelova Mol Genet Metab 2005)

Pourquoi certains patients débutent leur maladie dans l’enfance, d’autres à l’âge adulte ? § Polymorphisme du gène de l’APO E • Patients mutation homozygote H 1069 Q (Schiefermeier Brain 2000) Début des symptômes significativement différent Génotype E 3/3 âge de début : 25 6 ans Génotype E 3/4 âge de début : 20 3 ans § Polymorphisme du gène PRP • Patients mutation homozygote H 1069 Q (Merle Arch Neurol 2006) Début des symptômes significativement différent Homozygote codon 129 : allèle Méthionine : âge de début : 20 11 ans Codon 129 : au moins 1 allèle Valine : âge de début : 15, 5 37, 6 ans § Facteurs environnementaux • Alimentation …

22 Aliments Foie Steak Poulet Homard Crabe Palourdes Huitres Crevettes Poisson Chocolat Champignons Concentration en cuivre g/g poids sec Poids du plat (g) Quantité de cuivre dans le plat (mg) 157, 05 1, 20 120 0, 34 120 18, 85 120 0, 04 36, 60 7, 39 6, 08 2, 89 1, 75 0, 61 43, 36 2, 12 120 120 120 15 100 0, 14 4, 39 0, 89 0, 73 0, 35 0, 21 0, 07 0, 65 0, 22

Traitement • D Penicillamine (1956 par John Walshe) Complexe Cuivre - Pénicillamine éliminé dans les urines Induit la synthèse de métallothionéines hépatiques • Tri. Ethylene. Tetr. Amine - TETA - Trientine – Trien (1969) • Chélateur : Fixe le cuivre en entrant en compétition avec le cuivre lié à l’albumine, et l’élimine par le rein • Diminution de l’absorption intestinale du Cuivre • Zinc (1971) • Intestin : Diminue l’absorption intestinale du cuivre • Foie: Induit la synthèse de métallothionéine hépatique

FEVRIER 2000 AVRIL 2001 OCT 2003 24

Aggravation sous traitement § Aggravation neurologique initiale • Tous les traitements « classiques » (Merle et al Gut 2007; 56: 115) D Pénicillamine : Trientine : Zinc : 13, 8 % 4, 3 % • Mécanisme de cette aggravation discuté Traitement trop lent à agir sur des formes suraiguës Effet direct du traitement qui mobilise trop vite le cuivre en excès … § Aggravation après une interruption de traitement • Aggravation parfois fulminante survenant dans un délai très variable

Amonium tetrathiomolybdate • Diminue l’absorption du cuivre - induit une métallothionéine intestinale • Forme un complexe tripartite avec le cuivre et les protéines dont l’albumine , éliminé dans la bile et les selles • Essai randomisé ▫ 48 Patients Maladie de Wilson traitée < 1 mois • Aggravation neurologique Avec des symptômes neurologiques ▫ 6/23 sous Trientine • Traitement : pendant 8 premières semaines ▫ Tous les patients sont sous zinc : ▫ 50 mg x 2 /j ▫ 2 groupes Amonium tetrathiomolybdate : 120 mg/j: 25 patients Trientine 500 mg x 2 /j : 23 patients • Après les 8 semaines : 50 mg of zinc 3 fois par jour Suivi annuel ▫ 1/25 sous Tetrathiomolybdate ▫ (p<. 05) ▫ Cp hématologiques 3/25 ▫ Sous Tetrathiomolybdate ▫ Décès: Trientine : 4 patients décédés pendant le suivi 3 avaient présenté une aggravation neurologique initiale Brewer GJ. Arch Neurol. 2006; 63: 521 -7.

Greffe hépatique et Maladie de Wilson 1. les formes hépatiques fulminantes ou « résistantes » au traitement médical 2. les formes neurologiques sévères ou aiguës, échappant à tous les traitements médicaux • Sur 16 patients transplantés pour aggravation neurologique et rapportés dans la littérature, • 3 patients : l’évolution a été spectaculaire avec disparition des symptômes neurologiques, • 12 patients se sont améliorés de façon importante • 1 est resté handicapé • 3 patients sont décédés ; –deux de complications vasculaires alors que leurs symptômes neurologiques s’étaient nettement améliorés, –un de complications infectieuses

Expérience du CMR Wilson Lariboisière § 6 patients greffés pour une aggravation neurologique sous traitement médical • ge : de 14 à 35 ans • 2 après arrêt de traitement § 3 sont décédés • Pour 2 : pas d’amélioration neurologique • 1 cp infectieuse, alors qu’il s’améliorait § 3 se sont très nettement améliorés • Autonomie

Mehdi B 15 ans Aggravation neurologique « fulminante » suite à pb thérapeutique Septembre Février Symptômes neurologiques ne répondant pas au traitement médical Décision de greffe hépatique en novembre Mai Novembre Question : A quel moment proposer la greffe ? Quels sont les facteurs de bon pronostic ?

30 18/02/02 28/8/02 9/05/03 Mehdi

Conclusions § Maladie complexe • Importante hétérogénéité phénotypique et génotypique • Grandes variations cliniques: Au sein d’une même famille Formes de la maladie ge de début § Nombreuses questions en particulier thérapeutiques • L’aggravation de début de traitement Quels patients ? • Quel traitement et à quel moment de l’évolution de la maladie ? Essais thérapeutiques Eurowilson • Jusqu’où dépléter ?

Hôpital Lariboisière Neurologues Dr F Woimant Dr P Chaine Dr P Remy Dr Trocello Phoniatre Dr G Chevallier Orthophonistes Michaela Pernon Catherine Cousin Kinésithérapeute Thierry Peron Magnan Psychologue Alice de Tassigny Justine Loubeyre Attachée de recherche clinique Angélique Leyendecker Secrétaire Florence Baudouin Infirmière Hélène Petit Aide soignante Anny Present Maladiewilson. free. fr