La liaison aux protines plasmatiques Alain BousquetMlou Avril
La liaison aux protéines plasmatiques Alain Bousquet-Mélou Avril 2018 1
Importance de la liaison aux protéines plasmatiques n LOCALISATION VASCULAIRE n IMPORTANCE DE LA CONCENTRATION LIBRE ¨ Subit les processus pharmacocinétiques ¨ Responsable des actions pharmacodynamiques 2
Importance de la forme libre d’un principe actif Principe actif Distribution compartiment vasculaire concentrations totales Bmax Action Clibre Cliée Alb Kd Elimination excretion, metabolism 3
La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie Dose par unité de temps = Clairance Biodisponibilité Concentrations totales X Concentration cible Concentrations totales 4
La fraction libre : fu (unbound fraction) • Definition: 5
La liaison aux protéines plasmatiques n Pourquoi connaître le % de liaison aux protéines plasmatiques Ln(C) Ex. : deux antibiotiques même CMI fu différentes Seuil therap Total Ctotale = Clibre / fu = CMI / fu Ctotale = Clibre = CMI Seuil therap Libre = Total Seuil therap Libre temps
La liaison aux protéines plasmatiques n Pourquoi connaître le % de liaison aux protéines plasmatiques ¨ Pour passer des concentrations libres efficaces déterminées in vitro au concentrations totales cibles correspondantes in vivo ¨ Pour comparer des gammes de concentrations cibles entre espèces 7
La liaison aux protéines plasmatiques méthodes d’étude n PRINCIPE ¨ Mesure des concentrations libres et liées n TECHNIQUES DE SEPARATION ¨ Dialyse à l’équilibre, ultrafiltration ¨ Ultracentrifugation n PARAMETRE ¨ La fraction libre 8
La liaison aux protéines plasmatiques Les protéines impliquées n 9
La liaison aux protéines plasmatiques n Les modalités de fixation 10
La liaison aux protéines plasmatiques n Liaison saturable n Liaison « non saturable » Gamme des concentrations efficaces >> << KD, prot plasma 11
La liaison aux protéines plasmatiques 12
Quels sont les facteurs déterminants de la fraction libre ? 13
La fraction libre : fu (unbound fraction) • Definition: 14
La fraction libre : fu (unbound fraction) • La concentration liée Cliée Bmax/2 KD Clibre Bmax : - concentration maximale de sites - proportionnelle à la concentration de protéines de liaison KD : - concentration liant la moitié des site de liaison - inversement proportionnel à l’affinité pour la protéine 15
La fraction libre : fu (unbound fraction) • Fixation linéaire (non saturable) : Clibre << KD 16
La fraction libre : fu (unbound fraction) • Effets de modifications de la concentration de protéines Conc protéine diminue Bmax diminue fu augmente fu diminue Conc protéine augmente Bmax augmente 17
La fraction libre : fu (unbound fraction) • Effets d’un déplacement par compétition La concentration libre requise pour occuper la moitié des sites de liaison est augmentée : le « KD apparent » est augmenté déplacement par compét. KD augmente fu augmente 18
Variations de la fraction libre n Variations de Bmax : nombre de sites de liaison ¨ Albumine ¨ a 1 -glycoprotéine acide Insuffisance rénale chronique Insuffisance hépatique Foetus, nouveau-né Inflammation Gestation 19
Variations de la fraction libre 20
Variations de la fraction libre n Variations de Bmax : nombre de sites de liaison ¨ Albumine ¨ a 1 -glycoprotéine acide n Insuffisance rénale chronique Insuffisance hépatique Foetus, nouveau-né Inflammation Gestation Variations de KD : affinité de la liaison ¨ Phénomène de compétition Produits endogènes : urée, AGV Médicaments ¨ Albumine foetale 21
Variations de la fraction libre n Des modifications au niveau des capacités de liaison (Bmax) et de l’affinité entre le ligand et les protéines (KD) sont à l’origine de variations de la fraction libre (fu) 22
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