La Leptine Son implication dans lquilibre nergtique et
La Leptine : Son implication dans l’équilibre énergétique et dans le système de la récompense D’après Neuron: Hommel et coll. , 2006 et Fulton et coll. , 2006
INTRODUCTION
LA NUTRITION • Nécessaire à la survie et source de plaisir • Abondance de nourriture + génotype conçu pour survivre en cas de famine = obésité croissante = problème majeur des sociétés industrialisées
RÉGULATION DE LA NUTRITION • Le SNC intègre les infos SENSORIELLES et HORMONALES pour réguler les comportements alimentaires • Siège principal de la régulation de l’équilibre énergétique = les circuits hypothalamiques • Acteurs principaux assurant la signalisation : les hormones = en particulier LA LEPTINE
DÉFINITION DE LA LEPTINE • Hormone « coupe-faim » synthétisée à partir du gène ob • La mutation du gène ob entraîne l’obésité • Sécrétée par les réserves adipeuses Souris ob/ob Souris WT • Récepteurs exprimés dans les neurones DA mésolimbiques
RÔLES CONNUS • Concentration de l’hormone circulante proportionnelle aux réserves adipeuses • Informe le SNC sur l’état des réserves énergétiques adipeuses (Seeley et Woods, 2003) • Activité coordonnée sur l’hypothalamus pour réguler l’équilibre énergétique.
Schéma action
SITES D’ACTION • L’hypothalamus principalement (Seely et Woods, 2003). • Se fixe sur son récepteur (Lepr) au niveau de l’hypothalamus mais aussi de la VTA. • Effet de la fixation au récepteur Lepr: - au niveau de l’hypothalamus: sensation de satiété. - au niveau de la VTA : rôle peu investigué.
NOUVELLES APPROCHES • Les comportements alimentaires influencés aussi par les propriétés de récompense des aliments Homéostasie = hypothalamus Propriétés de récompense= voie de signalisation VTA-NAc • Parallélisme entre addiction et comportements alimentaires excessifs (suralimentation, boulimie, obésité) • La DOPAMINE indispensable à la régulation de l’homéostasie énergétique • Un nouveau rôle pour la leptine?
TRAVAUX PRÉSENTÉS • Hommel et coll, 2006 : Nouveau SITE D’ACTION de la leptine pour la régulation de la nutrition. • Fulton et coll. , 2006 : Nouveau ROLE de la leptine dans la régulation de comportements motivés non liés à la nutrition.
RÉSULTATS
NOUVEAU SITE D’ACTION DE LA LEPTINE • Expression des récepteurs de la leptine dans la VTA • Activation de la voie de signalisation STAT 3 dans la VTA • Traitement aigu avec la leptine = baisse des taux de décharge des neurones dopaminergiques de la VTA • Injection de leptine dans la VTA = diminution de la prise alimentaire • Invalidation du récepteur LEPRVTA = augmentation de la prise alimentaire (Hommel et coll. , 2006)
SYNTHESE • L’action de la leptine sur les neurones DA de la VTA module la prise alimentaire en : – Altérant la motivation à consommer – Modifiant la valeur hédonique des aliments
NOUVEAU ROLE DE LA LEPTINE • Les neurones DA activés par la leptine projettent au NAc • La leptine = indispensable à la sensibilisation comportementale à l’amphétamine • La leptine module le taux de TH dans la VTA et le NAc • Les souris ob/ob ont une libération moins efficace de la DA (fulton et coll. , 2006)
SYNTHESE Nouveau rôle de la leptine : - module la transmission DA dans le système de la récompense - indispensable à la sensibilisation comportementale aux drogues d’abus
COMPARAISON • Résultats électrophysiologiques contradictoires: - Hommel : la leptine diminue la libération de DA - Fulton : l’absence de leptine diminue le taux de DA = Différents paradigmes concernant l’obésité (Wang versus Davis) = Conséquences du phénotype des souris ob/ob pour Fulton et coll.
CONCLUSION
CONCLUSION GENERALE • L’action de la leptine sur la voie VTA-NAc est déterminante pour la modulation des comportements alimentaires ET des comportements motivés par la prise de drogues d’abus et d’autres substances ayant des propriétés renforçantes (effet de récompense) • Addiction et Nutrition = fusion nécessaire de deux domaines de recherche
FAIM ; -)
• Colocalisation de la TH avec le récepteur de la leptine (Lepr) dans la VTA TH Hommel et coll. , Neuron 2006 Lepr Merge
• L’adminitration de leptine active la phosphorylation de STAT 3 dans la VTA A saline leptine p. STAT 3 Total STAT 3 B Hommel et coll. , Neuron 2006 saline leptine TH Hommel et coll. , Neuron 2006 p. STAT 3 Merge
• Mesures électrophysiologiques : l’administration de leptine entraîne une baisse du taux de décharge des neurones DA de la VTA Baseline Après saline Taux de décharge (%) Après leptine -100_-30 -25_ 0 1_10 11_20 21_35 45_90 Temps écoulé depuis l’injection i. V. de leptine (en min) Hommel et coll. , Neuron 2006
Prise alimentaire cumulative (en % des individus contrôles) • L’administration en aigu de leptine dans la VTA entraîne une diminution de la prise alimentaire sur une période de 24 H Saline 50 ng/côté 165 ng/côté 500 ng/côté 2 Heures 4 Heures Hommel et coll. , Neuron 2006 24 Heures
Activité locomotrice (nombre d’interruptions de faisceaux) • L’administration aigu de la leptine dans la VTA n’a pas d’effet sur l’activité locomotrice Infusion Saline Leptine Temps (en minutes) Hommel et coll. , Neuron 2006
• L’invalidation, par knockdown, du récepteur de la leptine sur les neurones DA de la VTA (souris LEPRVTA) provoque : une AUGMENTATION de la prise alimentaire (A) et de l’activité locomotrice (B) A Hommel et coll. , Neuron 2006 B
• La leptine active la voie STAT 3 dans les neurones DA de la VTA Fulton et coll. , Neuron 2006
Leptine saline leptine saline p. STAT 3 saline leptine saline STAT 3 Fulton et coll. , Neuron 2006 3000 Cellules p. STAT 3 -positives Fulton et coll. , Neuron 2006 Leptine 1500 1000 500 0 leptine saline ob/ob wild-type
• Le marquage de la p. STAT 3 induite par la leptine au niveau de la VTA est colocalisé avec le traceur retrograge (TRACER) injecté dans la Noyau Accumbens (NAc) Fulton et coll. , Neuron 2006
• Les souris ob/ob ne présentent pas de sensibilisation comportementale à l’AMPH Une seule faible dose d’AMPH Répétition de faibles doses d’AMPH Activité locomotrice (Interruptions de faisceaux) 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 ob/ob leptine Fulton et coll. , Neuron 2006 ob/ob saline WT leptine WT saline
Les souris ob/ob n’exprimant pas la leptine ont une concentration de DA dans le NAc moins importante que les WT Dopamine présynaptique (ng/ml) • Concentration cytosolique de DA dans le Noyau Accumbens (NAc) WT Fulton et coll. , Neuron 2006 ob/ob
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