La goutte actualits Pr J Bentin CHUBrugmann 092014

La goutte actualités Pr J. Bentin CHU-Brugmann 09/2014

• IMAGERIE POPULAIRE DE LA GOUTTE § Maladie «vieillotte» , peu scientifique : Au 19éme siècle elle était responsable de tous les maux (goutte remontée) § Méritée car liée aux excès alimentaires et à la débauche § Bénigne § Problème résolu depuis la découverte du Probénécide (1950) et de l’Allopurinol (1963)

LA GOUTTE Due au dépôt de cristaux d’urate de sodium dans les articulations Résultant d’une hyperuricémie chronique Parfois négligée, car considérée comme peu grave et liée aux excès alimentaires (donc méritée!) La goutte est l’arthrite la plus fréquente chez l’homme Sa fréquence augmente Les goutteux ont une mortalité cardiovasculaire élevée La goutte est une maladie curable

LA GOUTTE PEUT ÊTRE GRAVE Images : Thomas Bardin.

EPIDEMIOLOGIE 1 à 2 % des adultes des pays industrialisés sont touchés 1 -3 Prévalence de 1, 4% en médecine générale au Royaume-Uni 2 En comparaison, la prévalence de la Polyarthrite Rhumatoïde est de 0. 5 à 1 % 4 L’arthrite la plus commune chez l’homme En France, on estime le nombre de goutteux entre 600 000 et 800000. 1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1301 -1311. , 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64: 267 -272. , 3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7): 960 -966. 4. Alamanos Y and Drosos AA. Autoimmun Rev 2005; 4: 130 -136. 6

ÉVOLUTION DE LA GOUTTE Intensité de la douleur Hyperuricémie Crises de Goutte récurrentes Goutte installée Les crises deviennent plus longues et plus sévères 1ère crise aiguë Temps Asymptomatique Pas d’AMM des Hypo-uricémiants Cette période peut durer 5 ans ou plus L’intervalle entre 2 crises se raccourci Adapté de “Gout. Risk Factors, Diagnosis and Treatment. Disponible sur Internet: http: //knol. google. com/k/gout 7

CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE Inflammation aiguë, mono-articulaire, récurrente extrêmement douloureuse, à début brutal La MTP du gros orteil est le site le plus classique (Podagre) Gonflement, rougeur et chaleur de l’articulation atteinte Crises à début nocturne ou tôt le matin Crises cessant dans les 7 à 10 jours sans traitement Desquamation en peau d’oignon

TABLEAU CLINIQUE : CRISES DE GOUTTE CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE

LOCALISATION DE LA GOUTTE ü Localisations – Articulation métatarso-phalangienne du premier orteil (Podagre * : environ 50 % crise initiale) – Pied, cheville, genou – Poignet – Articulations des doigts (chez les personnes âgées et chez les patients dont la goutte est ancienne) – Olécrane (coude) ü Une douleur de l’épaule, de la hanche ou du rachis, bien que rare, mais y penser en cas d’hyperuricémie ? * Les crises sont typiquement mono-articulaires. Elles peuvent être polyarticulaires au cours de l’évolution des gouttes sévères Harris MD, et al. Am Fam Physician 1999; 59(4): 925 -934.

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS DES CRISES DE GOUTTE Arthropathies microcristallines Chondrocalcinose Rhumatisme apatitique Cristaux de pyrophosphate de calcium à l’examen du liquide articulaire Chondrocalcinose sur les radiographies (genoux) Calcification périarticulaire Autres Arthropathies Arthrite septique Examen direct et cultures du liquide articulaire Peut coexister avec la goutte (rare) Rhumatisme psoriasique Antécédents personnels ou familiaux de psoriasis Autres atteintes articulaires Sésamoïdite du gros orteil Incidence des sésamoïdes Bursite sur hallux valgus Aspect clinique

ARTHROPATHIES URATIQUES Images : Thomas Bardin

ARTHROPATHIES URATIQUES Images : Thomas Bardin

PLACE DE L’URICÉMIE DANS LE DIAGNOSTIC Uricémie : ni sensible, ni spécifique L’hyperuricémie est fréquente et non spécifique : coexistence possible avec une autre cause de douleur articulaire, exemple l’ Arthrite Psoriasique (10 % seulement des hyperuricémiques sont goutteux). Lors d’une crise de Goutte, l’uricémie peut être proche de la normale dans 50% des cas 1 Le meilleur moment pour doser l’uricémie est à distance des crises Meilleur moment pour mesurer l’uricémie 0 (Début de la crise) 4 Jours 8 Jours 14 Jours 1. Urano W, et al. J Rheumatol 2002; 29(9): 1950 -1953. 20 Jours

ATTEINTES RÉNALES DE LA GOUTTE Lithiase urique Faite d’acide urique (cristallisation rapide) et non d’urate de sodium (cristallisation lente) Radiotransparente (diagnostic par échographie) Facteurs de risque : forte concentration d’acide urique dans les urines, fonction de : Uricurie des 24 h Volume urinaire Ph urinaire: si < 6, le couple urate/acide urique est sous forme d’acide urique Acide urique p. H acide Urate de sodium p. H neutre ou alcalin

GOUTTE et HYPERURICÉMIE LA GOUTTE EST DUE À UNE HYPERURICÉMIE CHRONIQUE Mais seulement environ 10 % des hyperuricémiques ont une goutte Graessler Arthritis Rheum 2006; 54: 292 -300

URICÉMIE ET RISQUE D’ACCÈS GOUTTEUX % incidence des crises de goutte plus d’un an après la première visite de chaque pateint Solubilité de l’urate à : 35 o. C Observé Régression logistique N = 267 37 o. C 100% 80% 60% 40% 20% 0% 50 (300) 60 (360) 70 (420) 80 (480) 90 (540) 100 (600) Taux d’uricémie moyen durant la totalité de la période d’investigation en mg/l ( mol/l) Shoji A, et al. Arthritis Rheum 2004; 51(3): 321 -25.

ÉTIOLOGIES DE LA GOUTTE Goutte primitive : > 80 % des cas Goutte enzymopathique Néphropathie uratique familiale Gouttes secondaires Hémopathies chroniques Insuffisance rénale Médicaments hyperuricémiants donnés de façon chronique

ALIMENTATION ET GOUTTE ü Facteurs de risque de Goutte modifiables : l’ingestion d’alcool Risque relatif de Goutte 3, 0 2, 5 Risque relatif de goutte entre des hommes consommant 2 boissons alcolisées ou plus par jour comparé à ceux consommant moins d’une fois par mois 2, 51 2, 0 1, 6 1, 5 1, 0 Risque augmenté Risque diminué 0, 5 0, 0 Bière (n=45) Alcools (n=64) Choi HK, et al. Lancet 2004; 363(9417): 12771281. Vin (n=18)

ü Consommation de Sodas et Goutte RR de goutte chez les hommes en fonction de la consommation de soda sucrés Sodas sucrés P = 0, 002 Diet sodas P = ns 5 -6/sem 1/jour > 2/ jour 1, 24 1, 45 1, 85 (1 - 1, 28) (1, 02 -2, 08) (1, 08 -3, 16) 1, 09 1, 07 1, 12 (0, 86 -1, 38) (0, 83 -1, 38) (0, 82 -1, 52) Choi BMJ 2008; 336: 309 -12

ALIMENTATION ET GOUTTE ü Facteurs de risque de Goutte modifiable : le surpoids et l’obésité 5 Risque relatif de Goutte 4, 41 4 3, 26 3 2, 35 2 1, 40 1 1 21 -22, 9 23 -24, 9 25 -29, 9 BMI (kg/m 2) Choi HK, et al. N Engl J Med 2004; 350(11): 1093 -1103. 30 -34, 9 ≥ 35

GOUTTE PRIMITIVE : INTRICATION DES FACTEURS DE RISQUE Riche en calories et carbohydrates Alimentation Hyperinsulinisme Défaut génétique Diminution de l’excrétion urinaire d’urate Riche en purines Bière Fructose Spiritueux Thomas Bardin. Hyperproduction d’urate Hyperuricémie

MODIFICATIONS DU STYLE DE VIE Diététique Interdire : Bière, sodas sucrés, alcools forts Limiter Viande, poissons, crustacés, abats Encourager Laitages maigres, (café et vitamine C) Perte de poids progressive si obèse Les patients avec urolithiase doivent boire plus de 2 l d’eau par jour et maintenir leur p. H urinaire au dessus de 6 Exercice physique Les modifications de style de vie n’ont qu’un faible impact sur l’uricémie (baisse d’environ 10 mg) c’est pourquoi un traitement médicamenteux est habituellement nécessaire dans la goutte sévère.

Monsieur Bonvivant, 45 ans, 95 Kg, fumeur Quel traitement mettez vous en place : Devant une hyperuricémie asymptomatique ? Chez M. Bonvivant : Mesures hygiéno-diététiques ? Colchicine 3 -2 -2 -111 ? Un anti-inflammatoire ? Un traitement de fond ? Quand ? Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007 , Feig NEJM 2008), Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009

HYPERURICEMIE ASYMPTOMATIQUE Doit être distinguée de la Goutte symptomatique Hyperuricémie est différente de la goutte Facteur de risque CV, d’HTA et d’insuffisance rénale Mais absence d’essai d’intervention Prise en charge Régime seul dont la bière, les sodas sucrés, les alcools forts (baisse de 10 mgl) Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques si HTA et relais par losartan si HTA) Ajout du fénofibrate si dyslipidémie Vitamine C 500 mg/j (baisse de 5 mg/l) Risque accru de syndrome d’hypersensibilité, de Lyell ou de DRESS à l’allopurinol (75% des cas = patients non goutteux) ; Pas d’indication à l’emploi du fébuxostat

TRAITEMENT DES CRISES AIGUËS Remarques Nonpharmacologique AINS ou COXIB (utilisation prolongée) • Repos et élévation du membre • Application de froid • Ulcères et saignements GI, toxicité rénale, asthme induit • Interaction avec les anticoagulants oraux Colchicine Complications • Précautions en cas de dysfonction rénale ou hépatique, âge > 70 ans • Interactions médicamenteuses • Toxicité GI • Effets II rénaux • Effets secondaires sévères potentiels • Diarrhées Corticoïdes • Risque de décompensation diabète et HTA • Risque de rebond à l’arrêt et de corticodépendance • Hypertension • Hyperglycémie • Ostéoporose Pas d’effet sur les causes de la goutte Non approprié au traitement chronique

COLCHICINE Posologie conseilée est de 1 à 2 mg (maximale limitée à 3 mg/j) Beaucoup plus active quand donnée tôt Ne diminue pas l’uricémie Intolérances digestives, cutanées, sanguines, neuromusculaires, favorisées par : Insuffisance rénale ou hépatique Interactions médicamenteuses: Macrolides (contre-indication) Ciclosporine Statines (arrêt du traitement lors de l’accès aigu) Jus de pamplemousse (24 h) Potentialise les AVK Une petite dose peut suffire par ex. en association avec un AINS ? (EULAR) Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1312 -1324. 29

• COLCHICINE dans l’accès aigüe ECR (Essai Clinique Randomisé) comparant 2 doses données tôt (< 12 h), 180 patient, 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Forte dose Faible Placebo (n = 52) dose (n = 58) (n = 74) Forte dose (n = 52) Patients avec effets indésirables (%) Répondeurs (%) 1. 8 mg/j* (1. 2 + 0. 6 1 h après) versus 4. 8 mg/j* (1. 2 + 0. 6 /h x 6) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * * p ≤ 0, 05 en comparant forte dose avec faible dose et avec placebo * * EI Faible dose (n = 74) Terkeltaub et al. Seminar Arthritis Rheumatism. 2009. 38(6) : 411 -9. EI gastrointestinaux Diarrhée Placebo (n = 59) Nausées

UN NOUVEL OBJECTIF THERAPEUTIQUE Cible : maintenir l’uricémie en dessous du seuil de 360 µmol/l (60 mg/l) (EULAR) Permet la dissolution des dépôts uratiques et la guérison de la goutte Moyens : Régime Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques, ciclosporine, tracolimus) Médicaments hypo-uricémiants Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1312 -24. 31

URICÉMIE ET RÉDUCTION DES TOPHUS Uricémie mg/dl (mmol/l) Corrélation entre l’abaissement de l’uricémie et la vitesse de réduction des tophus chez des patients traités pour une goutte tophacée 6. 1 -7 (0. 37 -0. 42) 5. 1 -6 (0. 31 -0. 36) 4. 1 -5 (0. 25 -0. 30) 4 ( 0. 24) 0 0, 5 1 1, 5 2 Vitesse de réduction des tophus (mm/mois) Les tophus diminuent d’autant plus rapidement pendant le traitement que le niveau d’uricémie atteint est bas. Perez-Ruiz F, et al. Arthritis Rheum 2002; 47(4): 356 -360.

MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS Indication discutée : en fonction de la symptomatologie et des comorbidités Colchicine ou AINS, à faibles doses (6 premiers mois ? ) Traitement à vie Education du patient : la non compréhension des buts du traitement et la faible adhésion thérapeutique sont les principales causes d’échec !

HYPO-URICEMIANTS : QUELS PATIENTS ? Après une 1ère crise Une décision personnalisée en fonction : Après une seconde crise dans l’année Et/ou. Insuffisance rénale ou lithiase Et/ou. Tophus ou arthropathie uratique Des caractéristiques du patient Comorbidités Complications Fonction rénale Débuter le traitement hypo-uricémiant Fréquence des crises Age La balance bénéfice/risque Bénéfice de la prévention d’autres crises Risque associé au traitement Les souhaits du patient Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; Part 165: 1312 -24.

INITIATION D’UN TRAITEMENT HYPO-URICÉMIANT Ne pas débuter le traitement pendant une crise (2 à 4 semaines après sédation ? ). Mais peut être discuté. Commencer l’hypo-uricémiant à faible dose et augmenter progressivement jusqu’à obtenir l’uricémie cible (360 mol ou 60 mg/l), seulement avec Allopurrinol ! Prévenir les crises induites par le traitement pendant les 6 premiers mois Faible dose de colchicine (0, 5 -1 mg/j selon fonction rénale) Faible dose d’AINS ou de Coxib Commencer à la dose la plus faible d’hypo-uricémiant Ne pas arrêter l’hypo-uricémiant en cas de crise Traiter la crise par colchicine ou AINS précocément Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1312 -24.

PRISE EN CHARGE DE LA GOUTTE Pas de TTT Traitement hypo-uricémiant TTT aigu (AINS, colchicine, corticoïdes) Hyperuricémie asymptomatique 1 -2 crises Objectif : < 60 mg/l Prophylaxie (colchicine, AINS…) (2 semaines) Contrôle uricémie* *doit être maintenu < 360 mol/l (50 ou 60 mg/l). *doit être maintenue < 0. 36 mmol/L (5 or 6 mg/d. L). (6 mois) Contrôle uricémie*

MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS Inhibiteurs de synthèse Allopurinol (Zyloric) Febuxostat (Adenuric) Uricosuriques Probénécide (Benemide) Sulfinpyrazone (Anturane) Benziodarone (Dilafurane) Benzbromarone (Desuric) Fénofibrate (Lipanthyl) Losartan (Cozaar) Urate oxydase (Uricase) Richette Nat Clin Rheum 2008

Figure 4. Inhibition de la Xanthine Oxidase par l’Allopurinol

ALLOPURINOL Inhibiteur de la xanthine oxydase Utilisable quelle que soit l’uricémie Efficacité dose-dépendante Posologie initiale : 100 mg/j, augmentée toutes les 2/3 semaines jusqu’à atteindre l’uricémie cible (< 60 mg/l ou 360 mol/l) Est perçu comme capable de contrôler la grande majorité des gouttes lorsque les patients le prennent Echecs de l’allopurinol : Non compliance Insuffisance rénale et réduction des doses Interactions médicamenteuses : association à azathioprine ou mercaptopurine contre indiquée Intolérance/DRESS Limitation à 300 mg dans les gouttes sévères Vidal 2009. Pascual and al. Curr. Opinion rheum. 2000. 12(3) 213 -8.

ALLERGIE À L’ALLOPURINOL Pas si rare (1 -3%) Éruption « banale » , simple rash, avec prurit Eruption jamais banale – signe capital – parfois oubliée… NE JAMAIS RÉINTRODUIRE l’allopurinol En avertir le patient (allopurinol-générique versus Zyloric ®) Relais par : Un uricosurique : probénécide puis benzbromarone Un autre inhibiteur de la xanthine oxydase (Febuxostat) B. EMMERSON, NEJM, 2010, (334), N° 7 : 445 -451. Lioté, Le Rhumatologue – 68 Dec 2008 40

ALLERGIE À L’ALLOPURINOL ü Syndrome d’hypersensibilité à l’Allopurinol (DRESS) • Facteurs de risque Insuffisance rénale, diurétique Posologie élevée Antécédent d’intolérance cutanée à l’allopurinol • Facteurs de gravité Age élevé Insuffisance cardiaque Réintroduction

ALLOPURINOL ü Effets indésirables de l’allopurinol Peau et Muqueuse Eruption maculopapuleuse Dermatose bulleuse (syndrome de Lyell (a)) Tube digestif et foie Nausées, vomissements Diarrhée (stéatorrhée), Hépatite (a) Système nerveux Céphalées Neuropathies périphériques (b) Rein Nécrose tubulaire aiguë (a) Cellules sanguines Eosinophilie, leucopénie thrombopénie, agranulocytose (a) Complication mortelle décrite ; (b) Administration prolongée

FEBUXOSTAT : SUPÉRIORITÉ D’EFFICACITÉ VS ALLOPURINOL Etude FACT (1 an) : Proportion patients Ac. U 6, 0 mg/dl (< 360 mol/l) aux 3 dernières visites 80 70 % patients 60 * * 62% 53% 50 *p 0. 001 vs allopurinol 40 30 21% 20 10 0 Febuxostat 80 mg (n=255) Febuxostat 120 mg (n=250) Allopurinol 300 mg (n=251) Nb: 44% des patients ont déjà expérimenté allopurinol Critère inclusion ITT population: Uricémie 8. 0 mg/dl à J -2 Critère exclusion: intolérance à l’allopurinol Becker MA, et al. N Engl J Med 2005; 353: 2450 -61.

DIFFÉRENCES ENTRE FEBUXOSTAT ET ALLOPURINOL Febuxostat Allopurinol Structure chimique et Inhibiteur sélectif de la activité xanthine oxidase nonpurique Inhibiteur purique non sélectif de la xanthine oxidase Efficacité 48 à 65 % des patients < 60 mg/l 21% des patients <60 mg/l aux doses recommandées Excrétion Elimination mixte hépatique et rénale Elimination principalement rénale Posologie Dose minimale efficace Augmentation depuis (80 mg) 100 mg (300 mg en général) Insuffisance rénale légère à modérée Pas d’ajustement posologique Adaptation des posologies nécessaire

FEBUXOSTAT : HYPERURICÉMIE CHRONIQUE SYMPTOMATIQUE La dose recommandée est de 80 mg une fois par jour. Si l’uricémie est > 60 mg/l (360 µmol/l) après deux à quatre semaines de traitement, l’administration de 120 mg une fois par jour peut être envisagée. L’action est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage d’uricémie après 2 semaines de traitement. RCP Febuxostat

TRAITEMENT DES MALADIES ASSOCIÉES Hypertension artérielle, obésité, diabète, dyslipidémies doivent être reconnues et traitées dans le but de diminuer le risque cardiovasculaire (certains traitements réduisent aussi l’uricémie) Hypertension : arrêt des diurétiques (le losartan diminue l’uricémie) Hyperlipidémie : régime, fénofibrate, atorvastatine diminuent l’uricémie Arrêt du tabac Diabète : la réduction de l’hyperinsulinisme (amaigrissement, biguanides, glitazones diminuent l’uricémie)

ÉDUCATION DU PATIENT Améliore l’observance et l’efficacité du traitement Nature de l’information Explications sur la maladie, sa relation avec l’hyperuricémie, sa nature curable Distinction entre traitement des crises aiguës et traitement hypouricémiant Hygiène de vie et « régime » (calories, bière, alcools, sodas), corrections des erreurs diététiques Uricémie cible < 60 mg/l (360 � mol/l) La dissolution des tophus induit des crises aiguës, qui ne doivent pas faire arrêter le traitement hypo-uricémiant Traitement à vie (maladie chronique)

SUIVI À LONG TERME Surveillance régulière de l’uricémie (< 360µmol/l), du poids, de la PA, de la créatininémie (tous les 6 mois) Les traitements de la crise de goutte ne sont que des traitements symptomatiques La réduction de l’uricémie en dessous de < 60 mg/l (< 360 mol/l) par les traitements hypo-uricémiants permet de guérir la goutte L’obtention d’une uricémie plus basse dans les gouttes tophacées permet une réduction plus rapide des tophus Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1312 -1324.

GOUTTE : CONCLUSION Une maladie potentiellement grave mais curable Risque cardiovasculaire augmenté La plus fréquente cause de rhumatisme inflammatoire chez l’homme adulte L’incidence de la goutte augmente Le diagnostic peut être difficile dans les formes atypiques : valeur de l’analyse du liquide articulaire Le traitement pose problème en cas d’intolérance ou d’inefficacité de l’allopurinol : intérêt des nouveaux hypo-uricémiants L’éducation des patients est indispensable au succès du traitement