LA FONCTION SOMATOTROPE C Vigui Dr Vtrinaire Directrice

LA FONCTION SOMATOTROPE C Viguié Dr Vétérinaire –Directrice de recherches INRA UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales

Historique de la fonction somatotrope n 1920: mise en évidence effet + croissance rat des extraits hypopysaires bovins n Caractérisation de la somatotropine ou hormone de croissance (GH= GROWTH HORMONE) n Identification de neuropeptides contrôlant la sécrétion de GH n Usage de GH d’extraits hypophysaires pour le traitement de de déficit statural: Creutzfeld-Jacob iatrogène n Synthèse de protéines recombinantes humaines et animales à visées thérapeutiques et/ou zootechniques (hors EU)

I. Axe de régulation neuroendocrinienne somatotrope I. 1 Organisation de l’axe

I. 2 Neuropepetides hypothalamiques n n GHRH n Action via GHRH-R, récepteur membranaire couplé protéine G n Stimule néosynthèse GH n Stimule prolifération cellules somatotropes (nanisme associé mutation du gène du récepteur du GHRH) SRIH n n n Hypothalamus Cellules endocrines pancréas Inhibe sécrétion GH basale et stimulée par GHRH Récepteur: famille complexe: 5 sous types: régulation différentielle Ghréline Récepteur membranaire: GHRPr (GH-releasing peptides receptors)

I. 2 Neuropepetides hypothalamiques Les facteurs hypothalamiques: n n n GHRH: Growth hormone-Releasing Hormone ou somatolibérine 44 aa n Neurones à GHRH : noyau arqué et noyau ventromédian hypothalamus SRIH: GH Release Inhibiting Hormone ou somatostatine n Neurones à GHRIH: noyau paraventriculaire et amygdale n Aussi produite par le tube digestif Ghréline n 28 AA ligand endogène des GHRPr n Secrétion périphérique (muqueuse gastrique) et centrale SRIH

I. 3 Régulation de l’axe somatoptrope neuromédiateurs : implications cliniques sérotonine a 2 adrénergique: a 1 et b adrénergique • • • Propanolol (antagoniste) clonidine Romifidine Xylazine médetomidine Cholinergiques • Néostigmine • pyridostigmine + -? - HYpothalamus GHRH Ghréline SRIH + - Antéhypophyse GH Foie/ Tissus IGF-1 +

I. 3 Régulation de l’axe somatoptrope Interactions hormonales n n Hormones stéroïdes: stimulation GH (poussée croissance puberté), PRG chez la chienne: acromégalie Ghréline périphérique n n n Muqueuse stomacale Action via GHRP-R Stimule sécrétion GH Hormones thyroïdiennes: stimulation GH Glucocorticoïdes: inhibition GH

I. 4 - L’hormone de croissance: « Growth hormone » GH

I. 4. 1 la GH: structure n n GH= protéine produite par cellules somato-mammotropes de l’anté-hypophyse (30 -45% cellules hypophysaires) Plusieurs formes de GH n n n Homme: forme majoritaire 22 Dda, variant 20 k. Da (10%) Vache: 4 variants GH libre : 50% GH liée à des GHBP ( « GH binding proteins » ): 50% (pygmées: défaut de GHBP) GH libre: monomères, dimères, oligomères Variabilité interspécifique importante: n n Dosages immunologiques /espèce Spécificité d’action

1. 4. 2 GH: Transport n Protéine de transport spécifique forte affinité: la GHBP n n n Origine hépatique Forme circulante du domaine extracellulaire du récepteur membranaire de la GH Régulation physiologique n pendant la croissance, maximum à l'âge adulte n Deuxième moitié de vie n Gestation

1. 4. 3 Mode d’action : le GHR et voies de signalisation n Récepteur membranaire: GHR n n n Gène commun avec GHBP Récepteur activé= homodimère Plusieurs voies de signalisation = Différents effets biologiques: n Tyrosine kinase : effets trophiques n Phosphoinositides: réponse métabolique

1. 4. 4 la GH: sécrétion pulsatile Le determinisme de la pulsatilité de GH Sang porte GHRH SRIH Hypophyse: sang périphérique GH

1. 4. 4 la GH: sécrétion pulsatile Sécrétion pulsatile: 1 épisode sécrétoire/ 3 à 4 heures Facteurs de régulation de la pulsatilité: stéroïdes sexuels (sexe état physiologique) âge (décroit) Rythme veille / sommeil prise alimentaire, réponse fonction espèces obésité (déficience en GH) basale Jeûne contrôle acromégalique

1. 4. 4 la GH: sécrétion pulsatile: sommeil-prise alimentaire

1. 5 - Insulin-like growth factor: IGF 1

1. 5. 1 IGF 1: Structure et production n n n Protéines facteur de croissance Famille IGFs: analogie structurale Analogie structurale avec insuline: réactions croisées à fortes concentrations Production ubiquitaire Production hépatique: IGF 1 circulante Synthèse sous contrôle de la GH

1. 5. 2 Facteurs Variations Sécrétion IGF-I • Age • Vitesse croissance Race Cocker Beagle Berger allemand Taux plasmatiques moyens IGF-I (ng/m. L) 36 87 280

1. 5. 3 IGF 1: transport, les IGF-BP Modulateurs de l’action des IGF (disponibilité de la forme libre bioactive et des réserves circulantes et tissulaires ) n 6 IGF-BP n Majoritaire : IGF-BP 3 (transporte 70 à 95%) La synthèse-sécrétion de IGF-BP 3 dépend de GH [IGF-BP 3] = reflet de [GH] n n n • • IGF-BP(1 ou 2) contrôlés (-) par insuline. Régulation physiologique Pic en fin de puberté Diminution +++ avec l’âge, Corrélation IGF-BP(3) avec de GH au cours du vieillissement Conséquences sur disponibilité locale de IGF-I

1. 5. 4 IGF 1: récepteur et mode d’action n 3 types de récepteurs pouvant lier IGF 1, insuline et IGF 2 Affinités / ligands: D° de spécificité Transmembranaire tétramérique

II-Rôles biologiques de la fonction somatotrope n n Métabolisme Croissance Acteur majeur dans la réponse de l’organisme à des stress métaboliques

II-Rôles biologiques de la fonction somatotrope n GH effets biologiques: dualité mécanisme d’action de la GH GH Effets indirects: GHR=> régulation synthèse et libération IGF 1 Effets directs: GHr Métabolisme glucidique et lipidique Aigu: Effets insulinomimétiques Prolifération cellulaire Métabolisme protéique Prolifération et différentiation cellulaire Chronique: Effets antiinsulinique Régulation des réserves énergétiques Croissance tissulaire

II. 1 GH et Métabolisme énergétique n n Hyperglycémiant GH orchestre répartition glucose n n Mobilisation réserves lipidiques Augmentation disponibilité glucose pour synthèse protéines musculaires, synthèse lait Utilisation en élevage (USA): amélioration de la qualité des carcasses (anabolisant) et stimulation de la production laitière

Effets métaboliques de GH Foie + Synthèse protéines + Gluconéogenèse + synthèse corps cétoniques Muscle - Glycogénogenèse Tissu adipeux + Lipolyse

II. 1 GH et métabolisme énergétique n AU BILAN n GH stimule la lipolyse adipocytaire Favorise l’utilisation du glucose n permet la libération locale d’IGF. n n Les IGF ont des effets : - lipogéniques et antilipolytiques. - Glycogéniques.

II. 2 Régulation métabolique de la sécrétion de GH n La Sécrétion de GH est stimulée par: n n glucose plasmatique acides gras libres acides aminés La Sécrétion de GH est inhibée par: n n n glucose plasmatique acides gras libres acides aminés

II. 3 Effets somatogéniques n n n Médiation par l’action des IGF-I Liaison IGF-I aux IGF-binding proteines plasmatiques (6 IGF-BP): 95% Syndrome de Laron: mutation du gène du récepteur GH affectant la dimérisation (diminution IGF-I, nanisme)

II. 2 Effets somatogéniques n n n Augmentation de la prolifération des chondrocytes du cartilage de conjugaison : croissance en longueur des membres Stimulation production d ’IGF-I par chondrocytes Stimulation de la croissance des organes: production d ’IGF-I par cellules musculaires, rénales responsable action locale stimulatrice de la croissance

III Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope III. 1 Tests de stimulation a 2 adrénergique: • clonidine + HYpothalamus GHRH Ghréline SRIH + - Antéhypophyse GH Foie/ Tissus IGF-1 +

III Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope Tests de double stimulation: glucagon propanolol Glucagon Ce test associe l'effet du glucagon intervenant dans la sécrétion de GHRH et l'effet inhibiteur du béta-bloquant sur la sécrétion de la somatostatine, d'où une réponse plus importante en h. GH. Ce test de première intention est parmi les plus performants. a 2 adrénergique: + Exploration de la fonction somatotrope dans les retards de croissance par un test associé de stimulation de la sécrétion sérique d'hormone de croissance. b adrénergique: antagoniste propanolol x HYpothalamus GHRH Ghréline SRIH + - + Antéhypophyse GH Foie/ Tissus IGF-1

III Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope Comparaisosn de différents teste dynamiques de stimulation de la GH (homme)

IV Physiopathologies Nanisme GH IFG-I Gigantisme, acromégalie GH IGF-I

IV. 1 Hypersécrétion n n Gigantisme (développement) Acromégalie (adulte) n n n Prolifération cartilages articulation: disproportion membres Prolifération tissus soutien nez, oreilles Augmentation taille cœur, hypertension Risques liés au dopage Causes surproduction GH : n n n Absence inhibition via somatostatine Absence rétrocontrôle négatif Tumeurs hypophysaires Chienne: polydysendocrinies liées à des traitements avec de stéroïdes (glucocorticoïdes et/ou progestérone) Chat: adénomes hypophysaires secrétant rarissime.

Pathologies de la fonction somatotrope n Acromégalie (tumeur hypophysaire secrétante) n Dermatose sensible à la GH n n n Jeunes mâles 2 -5 ans GH basse Diagnostic différentiel: hypothyroïdie

IV. 2 fonction somatotrope et insuffisance rénale chronique Insuffisance rénale chronique chez le jeune= retard de croissance à composante somatotrope • Principales anomalies: • Moindre densité des • récepteurs à la GH au niveau des organes cibles Diminution des taux d’IGF-1 libre (accumulation d’IGFBPs) ++ GH clairance - IGF 1 libre Résistance à GH (commun à beaucoup de pathologies chroniques associées à une malnutrition) Insuffisance du rétrocontrôle hypophysaire en réponse aux taux bas d’IGF 1 libre

IV. 3 fonction somatotrope et vieillissement Diminution avec âge Augmentation avec âge Au bilan : une diminution globale de la réponse de la fonction à différents stimulus (effort, hypoglycémie…)

IV. 4 fonction somatotrope et obésité

V Utilisation (frauduleuse) en élevage V. 1 production laitière • Administration GH + Production lait • Homme, animaux laboratoire, truie, vache, brebis, chèvre • 1994: Utilisation commerciale USA (vaches laitières)

GH Et Lactation n Augmentation production de l’ordre de 1015% (4 -6 kg/j, derniers 80% cycle lactation) Gain de production fonction du niveau initial production Conséquences économiques, bien-être animal: diminution parturitions, incidence réduite maladies métaboliques post-partum

V Utilisation (frauduleuse) en élevage V. 2 dopage cheval de sport

V Utilisation (frauduleuse) en élevage V. 2 dopage cheval de sport GH muscle: via IGF 1: prolifération différentiation myoblastes anabolisme protéique effet sur métabolisme lipidique =>Réduction de la masse grasse en faveur de la masse maigre Hormone recombinante protéique: risque d’immunisation

n n n GH et dopage? ? ? GH liqueur de Jouvence GH et amaigrissement