LA FEBBRE La temperatura corporea rappresenta il risultato

LA FEBBRE

La temperatura corporea rappresenta il risultato dell’equilibrio raggiunto fra i meccanismi che generano e disperdono calore, integrati da un centro termoregolatore

La regolazione della temperatura corporea è assicurata dal centro termoregolatore dell’ipotalamo Regione preottica dell’ipotalamo: 4 differenti raggruppamenti neuronali funzionali: W, I, w, c Set point ≈ 37 -37, 2 °C

METODI DI DETERMINAZIONE VALORI NORMALI (misurazione ascellare) -Termometro - Cute ben asciutta senza sudore - Non applicare borse calde o fredde - Non dopo esercizi o cibo - Evitare le confricazioni volute (simulatori) e non volute - Durata opportuna - Sede di determinazione: ascellare o inguinale; rettale (preferibile nel piccolo sia per la rapidità che per la maggiore attendibilità, in quanto più aderente alla temperatura interna); svantaggi: accurata antisepsi; errori per stipsi o diarrea. 0 -3 mesi 3 -12 mesi 1 -5 anni 6 -12 anni 37. 4 + 0. 4 37. 5 + 0. 3 37. 0 + 0. 2 36. 7 + 0. 2 °C °C adulti 36. 6 + 0. 1 °C §ascella/inguine: ≤ 37 °C §cavo orale/membrana timpanica: ≤ 37. 3 °C §Retto: ≤ 37. 5 °C VARIAZIONI FISIOLOGICHE -Variazioni circadiane [oscillazioni di 0. 5 -1°C con NADIR h 6. 00 e ZENIT h 16. 00 -18. 00] Il lieve aumento del pomeriggio è dovuto ad una maggiore attività muscolare. Tale andamento si mantiene o è accentuato in vari stati febbrili, è invertito nella febbre tifoide o nella tubercolosi disseminata, è assente nell’ipertermia nella febbre fittizia. -Fase post-prandiale -Stagionalità -Età geriatrica (< a quella del giovane-adulto) -Differenze di sesso (no nei bambini, sì dopo il menarca con ↑ 0. 6°C in occasione dell’ovulazione) -Gravidanza

Definizioni Temperatura normale Temperatura rettale < 37, 6°C al mattino e < 38, 1°C alle ore 16. La temperatura orale è 0, 4°C inferiore alla rettale. La temperatura timpanica è 0, 8°C inferiore alla rettale. La temperatura più affidabile è l’esofagea inferiore. L’ascellare è inaffidabile. Febbre Aumento della temperatura corporea in concomitanza con un innalzamento del punto termostatico ipotalamico per azione di citochine e prostaglandine: i neuroni vasomotori sono attivati e si ottiene vasocostrizione (conservazione del calore interno). Inoltre aumenta la produzione di calore con brividi e aumentata attività metabolica epatica. Iperpiressia Aumento della temperatura corporea oltre 41, 5°C. I neuropeptidi encefalici funzionano abitualmente da antipiretici ed evitano che si superi tale limite. L’iperpiressia si ha in soggetti con gravi sepsi o lesioni del SNC (emorragia cerebrale, trauma, affezioni ipotalamiche). Ipertermia Aumento della temperatura corporea senza coinvolgimento delle citochine e senza innalzamento del punto termoregolatore ipotalamico. Il corpo riceve più calore di quanto ne possa eliminare. Colpo di calore da sforzo, tirotossicosi, feocromocitoma Negli anziani, fattori predisponenti: antistaminici, diuretici, antiparkinson, ambienti disagiati. Il paziente è caldo ma asciutto; presenta allucinazioni, delirio, è midriatico; rabdomiolisi; non risponde agli antipiretici; è a rischio di morte a breve. Ipertermia abituale Temperatura sino a 38°C con massimo alla sera, che dura anni. La temperatura normale si assesta a livelli superiori alla media. Tipica di giovani donne asteniche, cefalalgiche, dispeptiche. Diagnosi possibile dopo un adeguato periodo di osservazione. Febbre/Ipertermia da farmaci Meccanismi: effetto pirogeno diretto del farmaco; perturbazione del centro termoregolatore; meccanismo immuno- allergico. Caratteristiche cliniche e biologiche: febbre intermittente o continua, brividi, mialgie, leucocitosi > 10. 000, eosinofilia (1/4 dei casi), ipotensione, cefalea, rash, dispepsia. Tra gli agenti potenzialmente implicati: anfetamine, triciclici, cocaina, LSD, carbamazepina, clorpromazina, aloperidolo, alfametildopa, nifedipina, diltiazem, penicillina, cotrimoxazolo, vancomicina, FANS, bleomicina, 6 -MP, clorambucil, idrossiurea, cimetidina, metoclopramide, allopurinolo, folati, interferon. Ipertermia maligna In individui con un’anomalia congenita del reticolo sarcoplasmatico muscolo-scheletrico, alotano o altri anestetici inalati o succinilcolina causano un rapido aumento del calcio intracellulare, aumento del metabolismo muscolare, rabdomiolisi, rigidità, acidosi, insufficienza cardiorespiratoria, morte. Febbre Simulata (Factitia) Per lo più intermittente. Dissociazione tra polso e temperatura. Assenza di variazioni nictemerali, di brividi e sudorazione. Febbre troppo elevata. Sindrome neurolettica maligna Fenotiazine, butirrofenoni, aloperidolo, fluoxetina, triciclici, metoclopramide inibiscono i recettori centrali dopaminergici ipotalamici, causando un’aumentata produzione di calore, sregolazione autonomica, rigidità muscolare. Antidoto: Dantrolene. F. U. O. (Febbre di origine sconosciuta) Febbre > 38, 3 °C (o di qualsiasi entità secondo una definizione più estensiva) in più occasioni, nel corso di 3 settimane, di cui non si riconosca la causa nonostante i comuni accertamenti clinici e laboratoristici. Si distingue in: FUO CLASSICA, FUO NOSOCOMIALE, FUO NEUTROPENICA, FUO ASSOCIATA ad HIV (Petersdorf 1961, Durack, 1991).

La febbre è una condizione fisiopatologica caratterizzata da un innalzamento della temperatura corporea interna oltre i limiti massimi delle variazioni giornaliere fisiologiche e indipendente dalle variazioni della temperatura ambiente. In tale situazione si ha un riposizionamento del set point del centro termoregolatore mediato da citochine, la produzione di calore supera le perdite e si assiste all’innesco di una risposta difensiva attuata dalla reazione infiammatoria

Mediatori della febbre Pirogeni esogeni §Virus §Prodotti batterici (cellule intere, muramil-dipeptide, peptidoglicani, endotossina lipopolisaccaridica dei gram -neg. , superantigeni, quali l’enterotossina di S. aureus e le tossine streptococciche di gruppo B) §Prodotti fungini (polisaccaridi capsulari, cellule intere, per es. lieviti) §Acidi polinucleici (poli I: C) §Farmaci (per induzione di prodotti linfocitari in soggetti sensibilizzati o per azione diretta) Tossine microbiche Induttori endogeni §Steroidi pirogeni (etiocolanolone, sali biliari) §Componenti del sistema complementare (C 3 a, C 5 a) §Immunocomplessi (mediante attivazione del complemento) §Linfochine (IL-2, IFN-gamma) §Adrenalina §Ipertermia Azione su monociti-macrofagi, granulociti neutrofili, linfociti B, cell. endoteliali, mesangiali, gliali, cheratinociti con produzione di citochine pirogene IL-1, TNF, IL-6, IFN (-alfa) FEBBRE Endotelio ipotalamico PGE 2 Centri di termoregolazione ipotalamici c. AMP Elevazione del punto di regolazione Conservazione e produzione di calore

PIROGENI ESOGENI (batteri, virus, endotossine, complessi antigene-anticorpo) FAGOCITI (macrofagi) PIROGENO ENDOGENO (IL-1) IPOTALAMO ANTERIORE (centro della termoregolazione) PGE 1 e E 2 METABOLISMO OSSIDATIVO IPOTALAMO POSTERIORE (centro vasomotore) vasocostrizione FEBBRE

UTILITA' DELLA FEBBRE RISPOSTA DELL'ORGANISMO ALLE INFEZIONI • non solo nei mammiferi, ma anche in uccelli, rettili, anfibi e pesci • … e, in ogni caso, a svariati antigeni: neoplasie, traumi, infarto, immunocomplessi (malattie autoimmuni), emolisi acuta, ipertiroidismo

La febbre fin dai tempi di Ippocrate è considerata un processo attivo e benigno verso le infezioni e non un processo passivo. Infatti la febbre determina: • aumento della mobilità dei leucociti neutrofili • aumento della loro attività battericida • produzione di linfochine • attivazione dei linfociti B e produzione di anticorpi • diminuzione della stabilità dei lisosomi • aumento della produzione di interferon

Giunge alla nostra attenzione paziente con febbre … ANAMNESI relativamente a: 1. Sintomo/segno FEBBRE 2. Sintomi/segni di accompagnamento 3. Farmaci/sostanze assunti al momento attuale ed in passato 4. Pregresse e attuali patologie mediche 5. Interventi chirurgici e odontoiatrici più o meno recenti 6. Contatti con persone affette da patologie infettive 7. Professione e attività extra-lavorative 8. Viaggi 9. Abitudini voluttuarie 10. Abitudini dietetiche

1. Sintomo/segno FEBBRE: stadio piretogeno, fase di stato o del fastigium, fase di defervescenza MODALITA’ DI SCOMPARSA DELLA FEBBRE Fase di defervescenza: MODALITA’ DI COMPARSA DELLA FEBBRE Periodo iniziale o stadio piretogeno: A) brusco : es. infezioni batteriche (polmonite pneumococcica) B) lento e progressivo C) lento e irregolare CLASSIFICAZIONE DELLA FEBBRE (in base all’intensità) §Temp. subfebbrile: 37 - 37. 4 °C §Febbricola: 37. 5 - 37. 9 °C §Febbre moderata: 38 - 38. 9 °C §Febbre elevata: 39 - 39. 9 °C §Iperpiressia: > 40 °C A) PER CRISI (rapido)(es. infez. batteriche) B) PER LISI (lento) (es. morbillo) CLASSIFICAZIONE DELLA FEBBRE (in base alle caratteristiche dinamiche) 1)CONTINUA: temperatura elevata con oscillazioni < 1 °C (es. tifo esantematico e rickettsiosi in genere, patologie non infettive come quelle neoplastiche; se associata a bradicardia relativa pensare a infezione da Salmonella typhi) 2)REMITTENTE: variazioni di 1 -3 °C senza raggiungere i valori normali (es. endocardite subacuta, TBC polm, sepsi batteriche, ascessi) 3)INTERMITTENTE: ampie oscillazioni con sfebbramento (ascessi) - biquotidiane: es. salmonellosi, leishmaniosi - quotidiane: es. ascessi, setticemie - terzana, quartana, quintana: es. malaria - erratiche (senza periodicità): es. cistopieliti 4)ONDULANTE: periodi di febbre a curva crescente e calante (es. brucellosi, m. di Hodgkin) 5)RICORRENTE: periodi di febbre continua di alcuni giorni e intervalli di apiressia (es. spirochetosi, infezione da Bartonella quintana)

Caratteristiche dinamiche della febbre Febbre continua a insorgenza e remissione brusca Febbre remittente Febbre intermittente Febbre ondulante Febbre ricorrente

2. Sintomi/segni di accompagnamento All'inizio: Brividi, vasocostrizione periferica (per minimizzare le perdite), senso di freddo, pallore cutaneo, estremità fredde, intensa attività muscolare (piloerezione, tremori muscolari); cefalea, delirio, anoressia, nausea, astenia, artralgie In un secondo tempo: sudorazione, tachicardia, polipnea (disidratazione) Sintomi/segni d’organo o apparato che indirizzano verso possibili cause di febbre

Attenzione all’esame obiettivo… üMisurazione della temperatura corporea üEsame obiettivo torace, addome, apparato genito-urinario, mucose (congiuntiva…), cute e annessi (letto ungueale…), occhi, apparato ORL, stazioni linfoghiandolari, apparato muscolo-scheletrico üValutazione cardiaca e presenza di eventuali soffi üEsame neurologico ü…

3. Farmaci/sostanze assunti al momento attuale ed in passato üAllergie a farmaci üAnamnesi farmacologica in particolare per: -farmaci psicotropi (anfetamine, triciclici, cocaina, LSD, carbamazepina, clorpromazina, aloperidolo) -farmaci attivi sul sistema CV (alfa-metil-DOPA, nifedipina, diltiazem) -antibiotici (penicilline, cefalosporine, eritromicina, sulfamidici, cotrimoxazolo, vancomicina) -FANS -altri (antistaminici, cimetidina, atropina, metoclopramide, allopurinolo, folati, IFN…)

4. Pregresse e attuali patologie mediche non infettive üNeoplasie (tumori solidi, neuroblastoma…) üEmolinfopatie (linfomi, leucemie…) üMalattie autoimmunitarie, connettiviti, malattia reumatica üInfarti, emorragie, emolisi (per necrosi tissutali estese con riassorbimento di sostanze ad attività pirogena) üMalattie neurologiche (es. ipertensione endocranica) üMalattie del ricambio (es. attacco acuto di gotta) üDisturbi idro-eletrolitici (es. disidratazione) üEndocrinopatie (es. ipertiroidismo) üMalattie con componente psicogena ü…

5. Interventi chirurgici e odontoiatrici più o meno recenti, trapianti, trasfusioni di sangue e/o derivati üInterventi chirurgici e odontoiatrici elencati secondo corretta cronologia indagando sul decorso post-operatorio, regimi di antibioticoprofilassi e eventuale impianto di materiali protesici üTrasfusioni di sangue e derivati, trapianti di midollo o di organi solidi (rischio potenziale, anche se molto basso nei Paesi occidentali, di contrarre infezioni da HCV, HBV, HIV, virus delle febbri emorragiche, Brucella abortus, Leptospira species, Treponema pallidum, Babesia microti, Plasmodium species, Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi)

6. Contatti con persone affette da patologie infettive üTubercolosi üHIV üHBV, HCV (considerare anche trasmissione per via parenterale inapparente) ü… üConsiderare anche familiarità per patologie non infettive potenziali cause di febbre (es. connettiviti…)

7. Professione e attività extra-lavorative üContatto con animali domestici e non rabbia, febbre Q, carbonchio, tularemia, febbre di Lassa, brucellosi, campilobatteriosi, leptospirosi, malattia da graffio di gatto, infezioni da Streptococcus spp, Staphylococcus aureus, Bacteroides spp, Fusobacterium spp, Capnocytophaga canimorsus, Pasteurella multocida, micobatteriosi non tubercolari, ornitosi-psittacosi, peste, salmonellosi, criptosporidiosi, giardiasi, isosporiasi, toxoplasmosi üEsposizione a punture/morsi/defecazione di artropodi pulci: peste, tifo murino; pidocchi: tifo esantematico, febbre volinica, febbre ricorrente da pidocchi; cimici: tripanosomiasi americana o malattia di Chagas; flebotomi: leishmaniosi viscerale, febbre da pappataci, infezioni del SNC da Bunyaviridae, bartonellosi (febbre di Oroya e verruca peruviana); mosche, tabanidi, simulidi: tripanosomiasi africana, loaiasi, tularemia, oncocercosi; zanzare: malaria, filariosi, Dengue, febbre gialla, encefalite giapponese, febbre della valle del Rift, febbre di Chikungunya, febbre O’Nyong-Nyong, febbre del Nilo occidentale, febbre Sindbis, febbre del fiume Ross, encefalite equina orientale, encefalite equina occidentale, encefalite equina venezuelana, encefalite della valle del Murray, encefalite di St. Louis, encefalite di La Crosse, encefalite di Rocio, febbre di Mayaro, encefalite della California; zecche: malattia di Lyme, febbre Q, febbre bottonosa del Mediterraneo, febbre purpurica delle Monagne Rocciose, febbre da zecche del Colorado, babesiosi, tularemia, encefalite da zecche, febbre emorragica di Omsk, febbre emorragica della Crimea e del Congo, febbre della foresta di Kyasanur, febbre ricorrente da zecche, rickettsiosi, ehrlichiosi, anaplasmosi

8. Viaggi üNazione/i visitate üData di arrivo e rientro üSoggiorno in aree urbane e/o rurali üScopo del viaggio üStile di vita del viaggiatore üVaccinazioni e chemioprofilassi assunte prima/durante soggiorno

Febbre in paziente proveniente da aree tropicali - 1 ØNel 3 -10% delle persone con anamnesi positiva per soggiorno in aree tropicali si verifica episodio di febbre durante la permanenza o al rientro ØIndagare su stile di vita assunto, valutando l’esposizione a fattori di rischio: -ingestione di acqua non trattata o di vegetali o frutta non sbucciabili, consumo di latte non pastorizzato e derivati, consumo di alimenti crudi, poco cotti o cibi tradizionali locali -abitudini sessuali -attività ludico/sportive o lavorative (trekking, lunghe percorrenze a piedi meningite meningococcica; bagni in acqua dolce/rafting in Africa, America latina, Medio Oriente schistosomiasi, leptospirosi; escursioni in parchi in Sud-Africa specie se tra Aprile e Novembre febbre da zecche africane; safari di caccia o fotografici in diverse aree dell’Africa tripanosomiasi africana…) -sistemazione in albergo o pernottamenti avventurosi -esposizione ad animali -esposizione ad artropodi vettori

Febbre in paziente proveniente da aree tropicali - 2 Vaccinazioni e chemioprofilassi assunte prima/durante soggiorno In residenti, lavoratori, turisti verso o da zone endemiche è possibile mettere in atto, qualora le condizioni generali e/o lavorative lo richiedano, misure preventive Ø Vaccini (alcuni obbligatori nel nostro e/o in altri Paesi): febbre gialla, colera, epatite A e B, febbre tifoide, meningite meningococcica, rabbia, encefalite giapponese, encefalite da zecche Ixodes ricinus, peste, tetano, difterite, poliomielite, morbillo, rosolia, parotite … Ø Chemioprofilassi (malaria, diarrea del viaggiatore, colera, filariosi, leptospirosi, tripanosomiasi africana …)

Febbre in paziente proveniente da aree tropicali - 3 Chemioprofilassi anti-malarica üTipo di farmaco assunto (considerare zone geografiche di provenienza/soggiorno e rischio resistenza/e a farmaci specifici) üAdesione a schema di somministrazione (dose e tempi) üDa quanto il trattamento è stato interrotto o se ancora in atto üEventuale assunzione di altri farmaci (es. antibiotici con attività antimalarica come cotrimoxazolo, azitromicina …)

Febbre in paziente proveniente da aree tropicali - 4 Relazione temporale tra esposizione ai principali agenti infettivi e comparsa di febbre Breve < 10 gg Medio 10 -21 gg Lungo > 21 gg -Arbovirus (Dengue, febbre gialla…) -Infezioni enteriche batteriche -Tifo esantematico -Peste -Tifo e Paratifi -Infezione da N. meningitidis -Malaria da P. falciparum (periodo minimo di incubazione di 8 gg circa, sono possibili periodi molto più lunghi specie in pazienti che hanno eseguito chemioprofilassi +/- corretta) -Malaria da P. falciparum, vivax, ovale, malariae -Brucellosi -Leptospirosi -Tripanosomiasi africana -Febbre Q -Febbri emorragiche (incluse febbre di Lassa, Ebola, Marburg, Machupo) -Babesiosi -Schistosomiasi -Febbre tifoide -Epatite da virus A -Malaria da P. falciparum, vivax, ovale, malariae (> 90% dei casi da P. falciparum si rende manifesto entro due mesi, il 45% dei casi in caso di P. vivax; P. vivax ed ovale possono presentare recidive anche dopo anni specie se si tratta di pazienti sottoposi a profilassi) -Epatiti virali B e C -Infezione acuta da HIV -Tubercolosi -Schistosomiasi (febbre di Katayama) -Amebiasi epatica -Leishmaniosi viscerale -Larva migrans viscerale (Toxocara) -Filariosi

Febbre in paziente proveniente da aree tropicali - 5 Principali cause di febbre in viaggiatori e migranti adulti e ospedalizzati in Italia Malaria* 47. 6% Non note 12. 2% Epatiti virali 8. 8% Gastroenteriti 4. 8% Febbre tifoide^ 4. 1% Dengue# 3. 4% Infezioni delle vie aeree superiori 2. 7% IVU 1. 4% Infezione da HIV acuta 1. 4% Rickettsiosi 0. 7% Tra le ipotesi diagnostiche devono essere sempre considerate anche le patologie “non tropicali”: influenza, infezioni da EBV, CMV, polmonite pneumococcica, faringite streptococcica, infezioni delle vie urinarie… *il 90% dei casi di malaria da P. falciparum proviene dall’Africa; il 90% dei casi di malaria da P. vivax proviene dall’Asia. ^il 30% dei casi proviene dall’India, il 12% dal Messico, il 13% dal Pakistan, il 12% dal Bangladesh, l’ 8% dalle Filippine, il 5% da da Haiti. #nel caso della febbre Dengue la maggior parte dei casi provengono da Asia e America centromeridionale. Possibilità crescente di riscontrare parassitosi

9. Abitudini voluttuarie üAbitudini sessuali (infezioni da HIV-1 e -2, HTLV-1, HSV-1 e -2, HBV, HCV, HAV, sifilide, gonorrea, uretriti non gonococciche da Chlamydia, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma, Trichomonas, ulcera molle, granuloma inguinale, linfogranuloma venereo, schistosomiasi urinaria) üUso di sostanze per via endovenosa (soprattutto si veda il rischio di contrarre infezioni da HCV, HBV e HIV) üAttenzione anche all’uso di tabacco, marijuana, sostanze stupefacenti in genere, alcool

10. Abitudini dietetiche üConsumo di alimenti crudi/poco cotti o cibi particolari per es. in chi si reca in aree tropicali (colera, infezione da HAV, HEV, trichinellosi, toxoplasmosi, gastroenteriti virali, distomatosi) üConsumo di latte non pastorizzato e derivati (brucellosi, listeriosi, febbre Q, salmonellosi, tubercolosi) üConsumo di acqua non trattata e frutta/verdure non sbucciate (salmonellosi, campilobatteriosi, amebiasi, infezioni da HAV e HEV)

Come procedere… Secondo orientamento clinico/anamnestico Esami emato-chimici Esami microbiologici Esami strumentali -Emocromo con formula -Funzionalità epatica -Funzionalità renale -Indici di flogosi -Esame urine -Indici di malattie immunologiche -ACE -Ormoni tiroidei -Merkers neoplastici -Valutazione dello stato immunologico (formula leucocitaria, Ig sieriche, frazioni del complemento, sottopopolazioni linfocitarie, multitest, funzionalità granulocitaria) -Emocolture ed altri es. colturali (urino- e copro-coltura, colture su materiali vari…) -Esame emoscopico (striscio sottile e goccia spessa per plasmodi della malaria; eventuale valutazione per presenza di tripanosomi, filarie…) -Indagini sierologiche (febbre tifoide e paratifi-Widal-, brucellosi-Wright-, m. di Lyme, epatiti virali, toxoplasmosi, infezione da HIV, altre…) -TST, QFT -TASL -Rx torace -Ecocardiogramma TT+/-TE -Ecografia addome, stazioni linfonodali… -Rx cranio, seni para-nasali, ortopantomografia -TC e/o RMN polmone, addome, encefalo… -Scintigrafia, 18 FDG-PET -Esami invasivi (bx…) In caso di febbre in paziente proveniente da aree tropicali, con I striscio negativo, ripetere esame ogni 612 h nelle successive 24 -72 h conservando il I campione prelevato per eventuali successivi studi. La malaria è una emergenza medica e, finchè non venga provato il contrario, tale malattia deve essere considerata la causa della febbre in un paziente proveniente da aree endemiche. Altre indagini eseguibili: test rapidi di immunocromatografia per proteine del Plasmodium HRP -2, p. LDH

FUO fever of unknown origin -Febbre con temperatura > 38. 3°C riscontrata in più occasioni (o di qualsiasi entità secondo una definizione più estensiva) -Durata della febbre > 3 settimane -Impossibilità di formulare diagnosi dopo una settimana di accertamenti in un paziente ricoverato Petersdorf e Beeson, 1961 -Classica -Ospedaliera -Neutropenica -Associata a infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) Durack e Street, 1991

Categorie di febbre di origine sconosciuta secondo Durack e Street, 1991 Classica Ospedaliera Neutropenica Associata ad HIV pz. ricoverato, evento morboso acuto, nessuna infezione al momento del ricovero pz. conta dei neutrofili <500/mcl o previsione di raggiungere questi livelli entro 1 -2 giorni pz. sieropositivo per HIV 3 gg (compresi almeno 2 gg di incubazione delle colture microbiologiche) almeno 3 gg o 4 sett. in caso di osservazione in regime ambulatoriale Tromboflebite settica, sinusite, colite da C. difficile, febbre da farmaci Infezioni perianali, aspergillosi, candidemia Presenza di Mycobacterium avium/M. intracellulare, tubercolosi, CMV, istoplasmosi, leishmaniosi viscerale, LNH, febbre da farmaci Sottogruppo FUO classica Condizioni del paziente Durata della malattia durante le indagini pz. con 3 o più settimane di febbre, in assenza di neutropenia, sieropositività per HIV e ospedalizzazione 3 gg (compresi almeno 2 gg di incubazione delle colture microbiologiche) o 7 gg a casa con almeno 3 visite -febbre a carattere intermittente; -intervallo libero tra 2 accessi febbrili di 2 gg o ≥ 15 gg; -pazienti più giovani che nella FUO classica; -affezioni di maggior durata; -forme infettive più rare; Esempi di cause Infezioni, neoplasie maligne, malattie infiammatorie, febbre da farmaci -resta febbre di n. d. d. nel 22 -50% dei casi; -prognosi generalmente buona

POTENZIALI CAUSE DI FUO Patologie infettive Ø 26% nella pop. gen. Ø 28% tra pz. ospedalizzati *Tubercolosi polmonare ed extra-polmonare *Micobatteriosi non tubercolari *Altre infezioni granulomatose (polmonite da P. jiroveci, micosi profonde, nocardiosi, actinomicosi, m. di Whipple) *Infezioni da EBV, CMV, HIV, Coxsackie gruppo B *Febbre Q, ornitosi-psittacosi, angiomatosi bacillare, malattia da graffio di gatto *Epatiti *Ascessi intra-addominali, retro-peritoneali, paravertebrali… *Osteomieliti *Infezioni da batteri “piogeni” in genere (add. sup, add. inf. , IVU, mastoiditi, otiti, sinusiti, odontopatie e periodontopatie…) *Endocarditi (soprattutto da gruppo HACEK, Legionella, Coxiella, Chlamydia e miceti) *meningococcemia, gonococcemia, tifo addominale, listeriosi, brucellosi, batteriemie da gram-neg. in corso di cirrosi *Leptospirosi *Malaria *Febbre ricorrente *M. di Lyme *Leishmaniosi *… POTENZIALI ECCEZIONI ALLA ABITUALE PRESENZA DI FEBBRE Patologie non infettive Nessuna diagnosi Nella pop. gen. -24% malattie infiammatorie -12% neoplasie -8% miscellanea Ø 30% nella pop. gen. In pazienti ospedalizzati -21% malattie infiammatorie -16% arterite temporale di Horton -3% TVP -17% neoplasie -Con recupero spontaneo in circa la metà dei casi -Nell’altra metà dei casi si tratta di febbri di origine sconosciuta che si risolvono con terapia antibiotica o terapia antinfiammatoria *Neoplasie (LH, LNH, leucemie, Ca renale, epatocarcinoma, Ca colon…) *Malattie infiammatorie (vasculiti, connettiviti, malattie da ipersensibilità e granulomatose, Still dell’adulto, arterite a cellule giganti, malattia di Wegener, poliarterite nodosa, AR, LES, aortite di Takayasu, m. di Crohn, colite ulcerosa, epatite granulomatosa, sarcoidosi, alveolite allergica…) *Miscellanea (malattie metaboliche ereditarie, gotta, m. di Castleman, poliposi adenomatosa familiare, dissezione aortica, ematomi, trombosi, embolia polm. ricorrente, S. di Sweet, S. FAP, disturbi della termoregolazione, encefaliti, infarti e necrosi tissutali…) Ø 19% tra ospedalizzati pz. -Patologie infiammatorie in età neonatale e nei soggetti anziani -Malattie infettive in presenza di etilismo -Complicanze infettive nella sindrome da malnutrizione -Infezioni in corso di immunodeficienza congenita o acquisita -Patologie infettive mascherate da terapia con glucocorticoidi o FANS -Meningite criptococcica -Megaloeritemainfettivo (5^ malattia) -Tubercolosi polmonare ed extrapolmonare -Endocardite batterica -Shock settico Mourad O, Arch Intern Med 2003, Sept. Oct; 139(2): 49

CAUSE DI FEBBRICOLA PERSISTENTE (> 10 gg) (da Pocecco e Panizon, n=100) 1) COMPLESSO PRIMARIO TBC 2) F. "SENZA SUBSTRATO ORGANICO" 3) INFEZIONI RESPIRATORIE 4) F. DA ANTIBIOTICI 5) SINUSITE 6) INFEZ. STREPTOCOCCICA SUBACUTA 7) MONONUCLEOSI 8) ENTERITE DA E. COLI 9) FEBBRE DA TENSIONE 10) FEBBRE DA INGANNO 11) DISPLASIA ECTODERMICA ANIDROTICA 28 22 13 10 9 9 3 2 2 1 1

CAUSE DI IPERPIRESSIA (> 40 °C) IN BAMBINI < 24 MESI (N=330) (casistica di un Pronto Soccorso Americano) 1) OTITE MEDIA 2) M. NON SPECIFICA 3) BRONCOPOLMONITE 4) SEPSI 5) M. VIRALI ESANTEMATICHE 6) MENINGITI VIRALI 7) GASTRO-ENTERITI 7) LARINGITI 8) MENINGITI BATTERICHE 9) INFEZ. VIE URINARIE 37 % 25. 5 % 15. 5 % 6. 1 % 5. 8 % 3. 6 % 1. 8 % 1. 5 % 1. 2 % 0. 6 %

FUO nell’anziano • Arterite gigantocellulare (Horton/ polimialgia) • TBC • Ca. colon

CONSEGUENZE CLINICHE DELLA FEBBRE -Aumento dell'attività metabolica (incremento di circa il 12 % per °C) -Aumento delle perdite idriche (300 -400 ml/m 2/°C) ed elettrolitiche -Aumento della frequenza cardiaca (15 battiti/min/°C) e respiratoria N. B. Bradicardia relativa: tifo, ipertensione endocranica o altre affezioni del SNC (meningiti), febbre da farmaci, febbri simulate (sindrome di Munchausen)

TERAPIA DELLA FEBBRE SINTOMATICA : a) TERAPIA FISICA: borse di ghiaccio, spugnature con acqua e alcool, poche coperte, ADEGUATA IDRATAZIONE b) ANTIPIRETICI: c) 1) ACIDO ACETIL-SALICILICO (Aspirina, Cemirit) alla dose di 10 -20 mg/Kg/dose ripetibile 2) ACETIL-SALICILATO DI LISINA (Flectadol, Aspegic) 3) PARACETAMOLO (Tachipirina, Puernol) alla dose di 10 mg/Kg/dose ripetibile (dopo 4 -6 ore); può essere associato ai precedenti, ma l'effetto antipiretico è lo stesso, anche se prolungato fino a 6 ore 4) PIRAZOLONICI (Novalgina)

Quando fare la terapia sintomatica ? - nei bambini “sani” quando la temperatura supera i 38, 5 -39 °C -nei bambini con problemi neurologici e in quelli che hanno già presentato crisi convulsive ‘febbrili’ a temperature più basse: 37, 5(-38) °C

EFFETTI SECONDARI DEGLI ANTIPIRETICI L'Aspirina puo' dare: 1) allungamento del tempo di emorragia (diminuzione del Fattore VII): non usare nei soggetti sottoposti a intervento chirurgico 2) broncospasmo nei soggetti sani (0. 3 %) e nei soggetti asmatici (3%). L'azione spastica non è di tipo allergico, ma da intolleranza 3) epato-tossicità se dato a lungo e a forti dosi (sindrome di Reye specie se si usa durante varicella e influenza) 4) gastro-lesività

Il paracetamolo può dare: 1) epato-tossicità solo se a forti dosi acute (scopo suicida) 2) meta-emoglobinemia (emoglobina ossidata) 3) anemia emolitica, piastrinopenia I pirazolonici possono dare: 1) agranulocitosi 2) piastrinopenia 3) danni renali e gastrici (USA: la Novalgina non è usata)

Discussione di casi clinici ripresi dalla letteratura medica e già presentati in altre sedi CASO CLINICO - 1 -Uomo 49 anni di rientro da un soggiorno in Cameroon di 4 settimane. Riferisce corretta assunzione della profilassi antimalarica -Dopo due giorni dal rientro riferisce comparsa di febbre > 39°C, brividi, mialgie, malessere generale e dolori addominali -All’esame obiettivo nulla di rilevante; n. d. r. anche agli esami emato-chimici -Al IV giorno compare un rash cutaneo morbilliforme più evidente al tronco e arti, con modesto edema facciale. Il rash sfiorisce in 3 giorni -Striscio e goccia spessa per malaria eseguiti all’ingresso e quotidianamente durante i successi tre giorni sono risultati negativi ØLa sierologia ha mostrato positività Ig. M per Dengue

CASO CLINICO - 2 -Uomo di 22 anni con febbre (fino a 40°C) associata a brivido sudorazione, rigidità nucale e mal di schiena insorti 2 giorni dopo il rientro da un viaggio di 6 settimane in America latina -Prima del viaggio aveva ricevuto vaccini anti-HBV e anti-febbre gialla ed aveva assunto profilassi antimalarica con doxiciclina -Riferisce di aver soggiornato a lungo nella foresta e di aver fatto il bagno in laghi e fiumi. Riferisce, inoltre, numerose punture d’insetto nonostante l’uso di repellenti -Durante tale soggiorno riferisce eritema papulare pruriginoso sulle piante dei piedi, scomparso dopo una settimana e un episodio di diarrea senza febbre nausea e vomito, risolto in 24 h dopo assunzione di 3 dosi di ciprofloxacina -Nelle ultime 2 settimane di viaggio, trascorse nelle Ande Peruviane dove percorre il Cammino Inca, è completamente asintomatico

CASO CLINICO - 2 Esegue: -esami ematochimici trombocitopenia (101. 000/mmc) -esame urine normale -puntura lombare negativa -Rx torace negativa -sierologia per Dengue negativa Østriscio sottile e goccia spessa presenza di trofozoiti di P. vivax

CASO CLINICO - 3 -Un uomo italiano di 24 anni riferisce storia di febbre elevata, cefalea, malessere generale -Soggiorno di 14 giorni nell’Amazzonia brasiliana, conclusosi circa 2 mesi prima del ricovero -Il paziente aveva eseguito correttamente profilassi antimalarica con meflochina per un totale di 7 settimane -Emoscopia: positiva per P. vivax (parassitemia < 1‰). -ICT test: positivo per plasmodi di specie non falciparum -Trattamento: clorochina (1500 clorochina base in 3 giorni) con remissione della sintomatologia e negativizzazione della parassitemia in 48 h -Successivamente ha intrapreso trattamento con primachina, al dosaggio standard di 15 mg/die per 14 giorni

CASO CLINICO - 3 -Dopo un periodo di benessere di circa 6 mesi, sono apparse artromialgie, febbre con brivido scuotente con andamento periodico (febbre terzana) -Emoscopia positiva per P. vivax (parassitemia 1%) -Nuovo ciclo di trattamento con clorochina che ha portato a miglioramento clinico e negativizzazione della parassitemia dopo 72 h -E’ stata somministrata nuovamente primachina, questa volta al dosaggio di 30 mg/die per 14 giorni -Ad oggi non si sono verificate recidive

CASO CLINICO - 4 -Una donna di 35 aa presentava da circa una settimana febbre elevata associata a brivido insorta tre giorni prima del rientro da un viaggio di circa un mese in Sud Africa e Namibia. -Il quadro clinico non si era risolto nonostante l’assunzione per due giorni di amoxicillina/acido clavulanico. ØAll’esame obiettivo era presente tache noire a livello della coscia dx, associata a linfangite.

CASO CLINICO - 4 -Weil-Felix e Ab anti Rickettsia conorii negativi -Impostata terapia con doxiciclina con rapida normalizzazione della curva termica -Il test sierologico ripetuto dopo 40 giorni mostrava positività per R. conorii (Ig tot 1: 80)

Distribuzione geografica delle rickettsie patogene Raoult, Clin Micr Rev, 1997

CASO CLINICO - 5 -Un uomo italiano di 33 anni, dopo un viaggio in Brasile di 20 giorni, presenta una lesione serpiginosa a livello del piede dx, non rispondente alla terapia con doxiciclina e corticosteroidi locali, consigliati da un dermatologo consultato al rientro -Durante il soggiorno il paziente riferisce nella stessa sede una puntura d’insetto, dolente e molto pruriginosa -Riferisce, inoltre, un episodio di diarrea e crampi addominali con febbre, risoltasi con l’assunzione di disinfettante intestinale e loperamide

CASO CLINICO - 5 ØAll’esame obiettivo sospetto di Larva migrans cutanea Il paziente viene trattato con albendazolo 1 compressa 2 volte al giorno per 7 giorni con risoluzione della sintomatologia