La exposicin prenatal sulfato de magnesio y neuroproteccin

La exposición prenatal sulfato de magnesio y neuroprotección en recién nacidos prematuros Dr. Vega. R 1

Parálisis cerebral n En la década de 1860, el cirujano británico William Little dijo que todos los casos de parálisis cerebral fueron causadas por eventos intraparto. Hankins GD, Speer M. Defining the pathogenesis and pathophysiology ofneonatal encephalopathy and cerebral palsy. Obstet Gynecol 2003; 102: 628– 36 Dr. Vega. R 2.

Parálisis cerebral n n n Principal causa de discapacidad infantil cronica Consecuencias tragicas y profundas 1 millon de dolares por persona en (2003) El parto pretermino factor principal (50 x) Prevalencia es de 3. 6 per 1000 (1 en 276) (*16. 2 HM) casi la mitad de los casos ocurren a término, con una incidencia de 1 en 1500 frente al 4% al 8% entre los nacidos con peso muy bajo al nacer. Yeargin-Allsopp M, Van Naarden Braun K, Doernberg NS, et al. Prevalence of cerebral palsy in 8 -year-old children in three areas of the United States in n 2002: a multisite collaboration. Pediatrics 2008; 121: 547– 54. Nelson KB, Grether JK. Causes of cerebral palsy. Curr Opin Pediatr 1999; 11: 487– 91. Dr. Vega. R 3

Sobrevida en Hospitales Principales de Costa Rica HCG HSJD IMIC HM HNN < 500 g 0 - 0 0 - 501 -750 50 % 8% 13 % (4/29) 54 % (27/50) 20% (1/5) 751 -999 63 % 54 % 57 % 74 % (17/23) 44% (15/34) 1000 -1250 85% 87 % 80% (74/92) 78 % 67% (37/55) 1251 -1500 81 % 89% (88/99) - 60% (22/37) - Limite de viabilidad en Costa Rica VII Congreso Nacional de Obstetricia y Ginecologia 2005 * Dr. Sergio Vasquez B

Riesgo de parálisis cerebral n Parto prematuro y bajo peso al nacer definido como menos de 1500 g, representa el mayor riesgo de CP n Se estima que el riesgo de desarrollar CP es de 60 veces más alto para los recién nacidos con menos de 28 semanas en comparación con los nacidos en termino. n n n Jacobsson B, Hagberg G, Hagberg B, et al. Cerebral palsy in preterm infants: a population-based case-control study of antenatal and intrapartal risk factors. Acta Paediatr 2002; 91: 946– 51. Murphy DJ, Sellers S, Mac. Kenzie IZ, et al. A case-control study of antenatal and intrapartum risk factors for cerebral palsy in very preterm singleton babies. Lancet 1995; 346: 1449– 54. Dr. Vega. R 5

Etiología de la lesión neurológica en el feto y neonato : Anormalidades citogenéticas Infecciones congènitas Anomalías estructurales del SNC Abuso de sustancias ( alcohol, drogadicción) Desordenes de coagulación Parto pretérmino Encefalopatía hipóxico isquémica intraparto o por cualquier evento agudo Dr. Vega. R 6

La morbilidad más importante en los niños de MBPN se asocian con lesión de : sustancia blanca hemorragia intraventricular leucomalacia periventricular e intraparenquimatosa Estas condiciones están directamente vinculados con el grado de inmadurez del cerebro y se asoció inversamente con la gestación edad al nacer Ribiani E, Rosati A, Romanelli M, et al. Perinatal infections and cerebral palsy. Minerva Ginecol 2007; 59: 151– 7. Dr. Vega. R 7

PREVENCION DEL DAÑO NEUROLOGICO EN EL FETO Y EL NEONATO n Signos clínicos inespecíficos de asfixia perinatal y encefalopatía hipóxico – isquémica : 1 - meconio en líquido amniótico 2 - alteración de patrón cardiotocográfico- ausencia de reactividad, desaceleraciones 3 - apgar bajo 4 - encefalopatía neonatal. ( convulsiones) 5 - Ph bajo de la sangre de cordon n Estos hallazgos a menudo son producto de alteraciones establecidas antes del inicio de la labor. Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. Dr. Vega. R 8 The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003

. Asfixia perinatal como causante de secuelas neurológicas relevante n Criterios necesarios para establecer la relación n Criterios esenciales 1. Evidencia de acidosis metabólica intraparto (p. H <7, 00 y DB ³ 12 mmol/l) 2. Inicio precoz de encefalopatía neonatal moderada o severa 3. Parálisis cerebral; cuadriplejia espástica o parálisis cerebral discinética n n n Criterios no específicos pero que tomados conjuntamente sugieren un evento perinatal 4. Evento potencialmente hipóxico que ocurre inmediatamente antes o durante el parto (p. ej. , desprendimiento de placenta) 5. Deterioro súbito o sostenido de la frecuencia cardiaca fetal, generalmente tras el evento hipóxico 6. Puntuación de Apgar entre 0 -6 después de los 5 minutos de vida 7. Evidencia de disfunción multiorgánica precoz 8. Evidencia de alteración cerebral aguda mediante técnicas de neuroimagen Modificado de: Alastair Mac. Lennan for the International Cerebral Palsy Task Force. BMJ 1999; 319: 1054 -1059. Dr. Vega. R 9

PREVENCION DE LA MORBILIDAD NEUROLOGICA FETO NEONATAL n n n Datos recientes apoyan que la hipoxia intraparto raramente es causa única de encefalopatía neonatal y parálisis cerebral. En las dos últimas décadas se ha estimado que la asfixia fetal intraparto constituye solo una pequeña parte de las causas de PC en países desarrollados, Estados Unidos, donde la asfixia intraparto y otras complicaciones del parto se estima contribuyen solo al 6 % de los casos con PC. Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003 2 Krigger KW. Cerebral palsy: an overview. Am Fam Physician. 2006; 73(1): 91 -100. Dr. Vega. R 10

PREVENCION DE LA MORBILIDAD NEUROLOGICA FETO NEONATAL n La mayoría de casos de encefalopatía neonatal y parálisis cerebral tienen su origen en: – – – – anormalidades del desarrollo, anomalías metabólicas, defectos autoinmunes y Defectos de coagulación, infección, trauma, Hipoxia e isquemia y-o combinación de estos factores. Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003 Dr. Vega. R 11

Encefalopatía neonatal (EN) y parálisis cerebral (PC) n La encefalopatía neonatal puede o no resultar en daño neurológico permanente. n Sin embargo puede establecerse con certeza que la encefalopatía neonatal es la vía para que una lesión hipóxico isquémica desarrolle subsecuentemente parálisis cerebral. Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003 Dr. Vega. R 12

Encefalopatía neonatal (EN)- incidencia n EN ocurre en 2 - 8 casos por 1000 nacidos a tèrmino. n 70% de los casos no ocurrió hipoxia significativa intraparto. n Los casos de EN con hipoxia como única causa ocurren en 1, 6 por cada 10, 000 niños nacidos en países desarrollados. n Badawi N, BMJ 1998; Dr. 317: Vega. R 1554 -8. 13

Encefalopatía neonatal- incidencia n 69% solo tuvieron factores de riesgo anteparto n 25 % tuvieron factores tanto anteparto como intraparto n 4 % tuvieron solo evidencia intraparto sin factores anteparto o preconcepcionales identificados n 2 % no tuvieron factores de riesgo identificados n n n Badawi N, BMJ 1998; 317: 1554 Adamson SJ, BMJ 1995; 311: 598 Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003 Dr. Vega. R 14

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Criterios que colectivamente sugieren lesión alrededor del parto pero que no son específicos de asfixia: – Algún signo de evento hipóxico que ocurre inmediatamente antes o durante la labor – Una bradicardia leve y sostenida o ausencia de variabilidad de la fcf en presencia de desaceleraciones variables o tardías persistentes, usualmente después de un evento hipóxico con un patrón de fcf previo normal v Tomados de Internacional Cerebral Palsy Task Force, modificados por el ACOG Task Force. ( modificado de Mac. Lenan A. A template for defining a casual relation between acute intrapartum events and cerebral palsy: international consensus statement. BMJ Dr. Vega. R 16 1999; 319: 1054 -9)

Criterios neonatales que colectivamente sugieren lesión alrededor del parto pero que no son específicos de asfixia: – Calificación de apgar de 0 -3 después de 5 minutos. – Inicio de alteración multisistémica dentro de las 72 hs del parto. – Imagen temprana con evidencia de alguna anormalidad cerebral aguda no focal. v Tomados de Internacional Cerebral Palsy Task Force, modificados por el ACOG Task Force. ( modificado de Mac. Lenan A. A template for defining a casual relation between acute intrapartum events and cerebral palsy: international consensus statement. BMJ 1999; 319: 1054 -9) Dr. Vega. R 17

EN- marcadores de pronóstico a largo plazo n n n Acidemia fetal ( p. H menor a 7) Apgar 1 – 5 minutos alterado Patrón fcf alterado intraparto Meconio en liquido amniótico. El que posiblemente sea el mejor marcador de pronóstico a largo plazo sea un apgar bajo persistente después de 5 minutos, y especialmente a los 20 minutos. n Nelson KB, Clin Perinatol Dr. Vega. R 1989; 16: 995 18

Condiciones maternas n Sangrado III trimestre, DPP y Placenta previa – Se ha reportado la asociación con EN, sin embargo no siempre se toma en cuenta factores asociados como RCIU, hipertensión, coagulopatías, uso de drogas, sobredistensión uterina, infección. n n Adamson, BMJ 1995; 311: 598 -602 Topp, Acta Obstet Gynecol Scand 1997; 76: 843 -8 Dr. Vega. R 19

Condiciones maternas n Trauma abdominal: rara vez asociado con EN n Infección: CMV, sífilis, toxoplasmosis, varicela, rubeola, bacterias causantes de corioamnioitis. – Asociado con parálisis cerebral, hipotensión, convulsiones, necesidad de intubación, aspiración de meconio, falla multiorgánica, corioamnioitis, parto pretèrmino, encefalopatía neonatal y EHI. n n Gilles, Med J Aust 1996; 164: 500 -1 Grether, JAMA 1997; 278: 207 -11 Dr. Vega. R 20

Condiciones maternas n Trombosis y coagulopatia materno fetal n La presencia de desordenes de coagulación en en la madre (ej. Déficit de antitrombina III, anomalias de proteína C o proteina S, mutación de factor V) puede asociarse con el origen de parálisis cerebral en niños. Graus, Hum Pathol 1999; 30: 759 -69 Dr. Vega. R 21

Condiciones maternas n Desordenes de la tiroides y PC (hipotiroidismo) n La enfermedad tiroidea materna es un factor de riesgo para un neurodesarrollo anormal en el neonato. n n 62 - Badawi, BJOG 2000; 107: 798 -801 Epilepsia y medicamentos antiepilepticos – Se ha relacionado la epilepsia ( convulsiones ) en la madre y un incremento en el riesgo de PC. Sin embargo esto puede ser más una asociación que una causa directa. Los antiepilépticos solos o combinados se han relacionado con defectos del SNC, como espina bìfida. n n Badawi, BMJ 1998; 317: 1549 -53 Nelson, N Engl J Med 1986; 315: 81 -6 Dr. Vega. R 22

Consideraciones anteparto n Condiciones anteparto en general asociadas con parálisis cerebral: – – – – parto pretérmino infecciones intrauterinas RCIU embarazo múltiple trastornos de la coagulación sangrado anteparto anomalías genéticas y congénitas tratamiento de infertilidad n Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003 Dr. Vega. R 23

Factores de riesgo para encefalopatía neonatal n Asociación significativa en los siguientes casos: o o o o o Edad materna Convulsiones maternas Enfermedad tiroidea materna Sangrado en el embarazo Diferentes anomalías congènitas Historia familiar de desordenes neurológicos Marcadores de infección prenatal y perinatal Preeclampsia severa RCIU Tratamientos de infertilidad n Dr. Vega. R Badawi N, BMJ 1998; 317: 1549 24

Consideraciones anteparto n Conclusiones importantes hasta el momento: n Hay numerosos antecedentes antenatales y periconcepcionales tanto para parálisis cerebral como encefalopatía neonatal. n La mayoría de estas condiciones asociadas con EN y PC están relacionadas con eventos anormales anteparto que rara vez pueden ser modificados por una intervención medica durante el embarazo. – Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003 Dr. Vega. R 25

Valoración del bienestar fetal n n n n Monitoreo fetal electrónico – Externo e interno – Sin contracción y contracción – Estimulación vibro acústica Ultrasonografía Velocimetría doppler Perfil biofísico Conteo de movimientos fetales Muestra de sangre fetal para gases arteriales Oximetría de pulso fetal – En general buena especificidad con sensibilidad de baja a regular. n Dr. Vega. R Clin Obstet and Gynecol, 45(4) dic 2002 26

Valoración del bienestar fetal Intraparto n Los patrones anormales de la FCF tienen una tasa muy alta de falsos positivos para predecir parálisis cerebral. n La oximetría de pulso fetal aunque un método promisorio, no ha mostrado hasta el momento ser capaz de detectar un estado preacidotico o acidótico durante el segundo estadío del parto. – n Salamalekis E, Fetal Diagn Ther 2005; 20: 31 -34 Ningún estudio ramdomizado y controlado a mostrado que algún método de valoración anteparto disminuya la incidencia de parálisis cerebral. – Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003 Dr. Vega. R 27

PRONOSTICO NEUROLOGICO NEONATAL POSTERIOR A EVENTO AGUDO HIPOXICO ( PROLAPSO DE CORDON, RUPTURA UTERINA, DISTOCIA DE HOMBROS, OTROS). n La mayoría de los casos en los cuales la hipoxia es tan severa que sobrepasa los mecanismos de compensación fetal para proteger el cerebro, terminan en la muerte perinatal. De los que sobreviven, un porcentaje mínimo desarrolla PC. n La mayoría de los neonatos que sobreviven un evento hipóxico catastrófico intraparto tendrán un pronóstico neurológico normal. – Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003 Dr. Vega. R 28

PRONOSTICO NEUROLOGICO NEONATAL POSTERIOR A EVENTO AGUDO HIPOXICO ( PROLAPSO DE CORDON, RUPTURA UTERINA, DISTOCIA DE HOMBROS, OTROS). n La “regla de los 30 minutos “ ( el tiempo ideal màximo entre la decisión de cesàrea y la extracción del feto) ha sido un tiempo limite arbitrario y controversial, que no se aplica en toda circunstancia. n En el prolapso de cordón el tiempo entre el dx y el nacimiento siempre afecta la mortalidad fetal. n Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003 Dr. Vega. R 29

CONSIDERACIONES FETALES RESTRICCION DEL CRECIMIENTO FETAL – Es el factor principal relacionado con deterioro fetal junto al parto pretérmino. La etiología es relevante para establecer el pronostico – Las siguientes causas de RCIU tienen un mayor riesgo de deterioro neurológico: n anormalidades citogenéticas, infecciones congènitas, anomalías estructurales del SNC, abuso de sustancias (alcohol, drogadicción), desordenes de coagulación. n Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003 Dr. Vega. R 30

CONSIDERACIONES FETALES RESTRICCION DEL CRECIMIENTO FETAL – Los datos de estudios ramdomizados controlados muestran que solo la decisión del momento y tipo de parto influye en el pronostico neurológico y no cambios en el manejo médico de la madre. n Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003 Dr. Vega. R 31

CONSIDERACIONES FETALES MECONIO Y PARALISIS CEREBRAL n n n El pasaje de meconio usualmente es un evento fisiológico. La incidencia de meconio en liquido amniótico aumenta con la edad gestacional. La presencia de meconio en liquido amniótico es un predictor pobre del pronostico neurológico a largo plazo. n n Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, DC; 2003 La apariencia y consistencia del meconio durante la labor se ha relacionado con la habilidad de predecir depresión neonatal inmediata. n Locatelli A, Fetal Diagn Ther 2005; 20: 5 -9 Dr. Vega. R 32

Sulfato de magnesio n n Posible rol del magnesio El primer informe en el que el sulfato de magnesio prenatal se asoció con una reducción del riesgo de Hiv, del 18. 9% al 4. 4%, en los neonatos nacidos con un peso al nacer de menos de 1 500 g fue el de Kuban y colegas en 1992 (Kuban 1992). n n n Puede prevenir la lesión cerebral posterior a la hipoxia al bloquear la liberación excesiva de glutamato en el canal de calcio. El bloqueo de los receptores de glutamato mediante agentes como el magnesio puede reducir el riesgo de lesión en el período perinatal (Espinoza 1991). Dr. Vega. R 33

Resultado neonatal Resultado Peso gm Apgar al min 5 <7 Hipotonicidad HIV Severa Leucomalacia periventricular Mg So 4 (n=1, 174) Placebo (n=1, 244) 1410 +/- 567 1424+/- 577 18. 1% 7. 3% 2. 1% 1. 9% 18. 5% 7. 1% 3. 2% 2. 3% Dwight J. Rouse Brown University-Warren Alpert School of medicine 2010 Dr. Vega. R 34

Estudio randomizado < 28 semanas Mg So 4 (N= 424) % Placebo (N=480) % Parálisis cerebral muerte 19. 1 20. 8 0. 92 (0. 71 -1. 19) Parálisis cerebral 2. 8 6. 0 0. 47 (0. 24 -0. 91) Muerte 16. 5 15. 4 1. 07 (0. 79 -1. 44) Dr. Vega. R RR(95%CI) 35

Parálisis cerebral Mg So 4 % Placebo % Leve 2. 2 3. 7 Moderada 1. 5 2. 0 Severa 0. 5 1. 6 total 4. 2 7. 3 P=0. 004 Dwight J. Rouse Brown University-Warren Alpert School of medicine 2010 Dr. Vega. R 36

Meta-Análisis Cochrane Cinco ensayos n 6, 145 bebes n n Parálisis Cerebral: RR 0. 68, 0. 54 -0. 87 Disfunción motora Gruesa: RR 0. 61, 0. 44 -0. 85 Muerte: RR 1. 04, 0. 92 -1. 17 Dr. Vega. R 37

Conde-Aguedo y Romero Encontramos evidencia persuasiva de que el Sulfato de Magnesio administrado a mujeres con alto riesgo de parto pretérmino antes de las 34 semanas de gestación reduce el riesgo de parálisis cerebral en los niños. AJOG 2009, June; 595 Dr. Vega. R 38

Consideraciones n Para prevenir un caso de parálisis cerebral moderada a severa -Tratar 63 -Tratar 30 (<28 semanas) n Para prevenir una convulsión eclámptica. -Tratar 100 Dr. Vega. R 39

Conclusiones Sulfato de Magnesio n protege a supervivientes de prematuros tempranos contra la parálisis cerebral n No incrementa el riesgo de muerte perinatal n Dr. Vega. R 40

Dosis de magnesio administrada n Las dosis de carga fueron de 4 g o 6 g, la diferencia principal en el protocolo entre los estudios fue en la dosis de mantenimiento, que varió de ninguna (Marret 2006 y Mittendorf 2002 neuroprotector) a 1 g por hora (Crowther 2003 y Magpie 2006), a 2 g a 3 g por hora (Mittendorf 2002 tocolítico y Rouse 2008). n Hubo una reducción significativa en la parálisis cerebral con cualquier dosis de carga y cualquier subgrupo de mantenimiento (RR 0, 68, IC del 95%: 0, 51 a 0, 91; tres ensayos, 5 292 neonatos. n No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento dentro de estos diversos regímenes de dosis para los otros resultados Dr. Vega. R 41

La dosis de sulfato de magnesio n n Si el parto no había ocurrido después de 12 horas y ya no se consideró inminente, la infusión se interrumpió y se reanudó cuando hubo amenaza de parto. Si hubieran transcurrido al menos seis horas, se administró otra dosis de carga. El retratamiento se pospuso si hubo: desarrollo de preeclampsia/eclampsia; deterioro de la afección materna o fetal, por lo que el retratamiento pudiera ser perjudicial; o si la edad gestacional había alcanzado las 34 semanas. Dr. Vega. R 42

Obstet Gynecol Clin N Am 38 (2011) 351– 366 doi: 10. 1016/j. ogc. 2011. 02. 019 Dr. Vega. R 43

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