La Contribution de lpidmiologie et de lOncogntique dans

La Contribution de l’Épidémiologie et de l’Oncogénétique dans la stratégie moderne de prévention du cancer Doina AZOICAI, Lucian NEGURA, Valeriu CHIRICA, Mioara MATEI Université de Médecine et Pharmacie “Gr. T. Popa” de Iasi 12 septembre 2013, Cluj-Napoca

L’Epidémiologie L’EPIDEMIOLOGIE = étudie la distribution des maladies et des facteurs déterminants de l’état de santé ou de ses modifications, son rôle fondamental étant de fournir un raisonnement et un protocole pour l’analyse des problèmes minores de santé au niveau d’une population bien définie. • Discipline a la frontière entre fondamental et clinique • Utilise des méthodes et des instruments varies de travail • Les compartiments de l’épidémiologie: - Épidémiologie générale (PE) - Épidémiologie spéciale (BT/BNT) - Eco-socio-épidémiologie - Pharmaco-épidémiologie - Séro-épidémiologie -Épidémiologie clinique (MBD) -Épidémiologie moléculaire -Épidémiologie génétique • Implications pratiques de la promotion des principes de prévention dans les trois dimensions: primaire – protection; secondaire- rééquilibration; tertiaire - récupération Mots clés: prévention, dépistage précoce et surveillance correcte

L’Oncogénétique ONCOGENETIQUE = surveillance médicale et diagnostique des patients et leurs familles, qui présentent un risque héréditaire monogénique (ou déterminé par une gène mutante de haute pénétrance) ou familial de cancer/tumeurs. Début – commencement des années ’ 90, concomitant à la découverte des gènes majeures de prédisposition au cancer. Partenaire: Le Centre « Jean Perrin » – un des pionnier de l’oncogénétique dans le monde. L’efficacité de l’oncogénétique a été démontrée dans le ouest il y a plus de 5 ans, en termes d’ incidence des cancers et de pronostique, surtout aux cas des patients diagnostiques avec cancer du sein, ovarien ou du colon. Prévention – bénéfice économique majeur dans les systèmes de santé. L’oncogénétique peut sauver des vies au niveau des groupes de patients à risque. Mots clés: prévention, détection précoce et surveillance correcte

Pour quoi épidémiologie et oncogénétique? (1) • L’épidémiologie: - nous indique la dimension du problème et la nécessite pour l’intervention de l’oncogénétique - identifie les facteurs de risque héréditaires favorisants le cancer et le poids de la contribution de chacun dans le déclenchement de la maladie - utilise les techniques de diagnostique moléculaire oncogénétique pour définir le profil de risque d’une population, en vue d’offrir la prévention et la thérapie personnalisée dans le cancer - prouve l’efficacité de l’approche oncogénétique dans la prévention et le traitement des cancers de la perspective des stratégies de réduire l’incidence et la mortalité par cancer, aussi que les coûts pour soins de santé

TAUX D’INCIDENCE ET MORTALITE PAR CANCER CHEZ LES DEUX SEXES, 2008 EUROPE sein prostate ROUMANIE sein poumons Col de l’uterus colorectal utérus prostate colorectal Col de l’utérus estomac ovaire vessie rein Mélanome de la peau Lymphome hodgkinien leucémie pancréas Cerveau, système nerveux Source: GLOBOCAN 2008 (http: //globocan. iarc. fr/) vessie pancréas utérus Cerveau, système nerveux foie Lèvre, cavité orale leucémie larynx

Pour quoi épidémiologie et oncogénétique? (2) • De la totalité des cas de cancer, 5% sont transmis héréditairement, tandis que 20 -30% sont familiales, ce qui au niveau global représente une population de 1 milliard de personnes • Dans le cancer, l’identification du facteur de risque héréditaire présente une valeur prédictive positive pour la prédisposition a la maladie, le conseil individualise étant, par conséquence, possible. • Le conseil génétique/ oncogénétique familiale • Programme de surveillance oncogénétique personnalisée (PPSO) par: - mesures efficaces de dépistage et prévention - surveillance thérapeutique personnalisée

Conséquences de la prédiction du risque héréditaire de cancer -Conduite médicale différente chez les patients a risque héréditaire, par comparaison a la population générale -Surveillance d’une population SAINE, mais avec risque majeur de développer la maladie -Dépistage, détection précoce: baisse du taux de mortalité par cancer -Prévention: baisse du taux d’incidence des cancers -Transmission germinale: conseil pour les futures générations -Aucun supra-risque chez une demie des membres de la familles qui n’ont par hérité la mutation

Facteurs de risque pour le cancer POLIMORPHISMES Sporadiques multifactoriels: 60 - 85% Mode de vie: 66% Age Tabac Vie reproductive et hormones endocriniennes Alimentation: 30 -60% Vie sédentaire: 10 -30% ? Obésité Environnement: 2% ? Stress Radiations ionisantes Substances toxiques et chimiques (aire, eau, aliments) Infections: 16 -25 % (2/3 virus, 1/3 bactéries, peu de parasites) Déficiences immunitaires MUTATIONS 5 -10 % prédispositions héréditaires monogéniques multifactorielles 10 -30 % susceptibilités héréditaires multigéniques multifactorielles FAMILIALES Adapte selon Yves-Jean Bignon, 2012

Risque héréditaire oncogénétique versus mode de vie Risque nutritionnel de cancer ovarien : de 1/100 à 1/75 : 1, 3 fois hausse Risque héréditaire de cancer ovarien : de 1/100 à 1/2 : 50 fois hausse Risque héréditaire de cancer du seine: 90% des femmes développeront la maladie LE FACTEUR HEREDITAIRE DEFINIE UN RISQUE EXTREMEMENT IMPORTANT

Les syndromes les plus communs qui présentent un risque héréditaire: • HBOC (Hereditary Breast and Ovarian Cancer) – Cancer mammaire et ovarien héréditaire: Gènes principales impliquées: BRCA 1, BRCA 2 Autres gènes possiblement impliquées: CHEK 2, PALB 2, ATM, PTEN, RAD 51 C, CDH 1, STK 11 etc… • HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer)–Cancer colorectal non polyposique héréditaire: Gènes principales impliquées : système MMR (gènes de correction des mésappariements) (MSH 2 – 35%, MLH 1 – 25%, MSH 6 – 15%) • PAF (polypose adénomateuse familiale): • Gènes principales impliquées: APC

Le cancer dans la population générale • Cancer mammaire –le plus fréquent type de cancer chez les femmes roumaines et la deuxième cause de mortalité par cancer – incidence: 57 à 100. 000 femmes – mortalité ~ 20 à 100. 000 femmes • Cancer ovarien – la 4 e cause de mortalité par cancer parmi les femmes • Cancer mammaire héréditaire – 5 - 10% du total des cas – 25% des cas diagnostiqués jusqu’a 30 ans • Cancer ovarien héréditaire: 10% de tous les cas CANCERS HEREDITAIRES • Un pourcentage réduit, mais un groupe important, l’intervention précoce pouvant sauver des vies • Au présent, l’accent est mis sur la détection précoce Globo. Can, 2008

Le cancer mammaire héréditaire (5 -10%) ~1/3 des cas dus aux gènes BRCA 1 (17 q 21) BRCA 2 (13 q 12. 3) PREDISPOSITION HEREDITAIRE = MUTATIONS GERMINALES BRCA LES FAMILLES AVEC PREDISPOSITION HEREDITAIRE HEREDITARY BREAST AND OVARIAN CANCER (HBOC) FAMILIES Globo. Can, 2008 Les gènes BRCA sont responsables de jusqu’a 90% des cas dans les familles avec incidence élevée de cancer mammaire précoce et de cancer ovarien ~ 5000 mutations germinales inactives BRCA 1 şi BRCA 2 identifiées Base de données de référence : Breast Cancer Information Core (BIC) mutation database

Le risque de développer un cancer au cours de sa vie, associé aux mutations BRCA 1 Cancer mammaire 50%-85% (souvent précoce) Le 2 e cancer mammaire 40%-60% Cancer ovarien 20%-40% Autres cancers (prostate, colon etc. ) - Risques variables Adapte selon Antoniou et al. , 2010, Cancer Res

Le risque de développer un cancer au cours de sa vie, associé aux mutations BRCA 2 Cancer mammaire (50%-85%) Cancer ovarien (10%-25%) Cancer mammaire chez les hommes (7%) Cancer de prostate (14%) Risque élevé de cancer de prostate, pancréas, vessie biliaire, estomac, laryngé, tête, gorge, peau (magnitude inconnue) Adapte selon Antoniou et al. , 2010, Cancer Res

Le risque cumulatif de développer un cancer au cours de sa vie, associé aux mutations BRCA CANCER MAMMAIRE Adapte selon Antoniou et al. , 2003, Am J Hum genet CANCER OVARIEN

Organisation du Organisation département d’Oncogénétique • Un service clinique multidisciplinaire hautement spécialisé en oncogénétique; • Système bioinformatique «Gataca» de stockage/communication des informations • Réseau interdisciplinaire de médecins qui appliqueront un Programme de Surveillance Oncogénétique Personnalisée (PSOP) • Laboratoire accrédité en diagnostique moléculaire

Organisation du département d’Oncogénétique ACTIVITES 1. Identification et recrutement des patients, par le réseau des médecins spécialistes 2. Consultation oncogénétique pré-diagnostique: information 3. Diagnostique moléculaire 4. Réunions du Groupes de Conseil Pluridisciplinaire (GCP). 5. Consultations oncogénétiques post-diagnostique: communication du résultat 6. Surveillance oncogénétique des patients/ familles (Programmes de Surveillance Oncogénétique Personnalisée – PSOP)

MALADE Oncologue Gynécologue Gastroentérologue Dr. Bogdan GAFTON Dr. Doina AZOICĂI UMF SAIN ONCOGENETICIEN CONSULTANT ONCOGENETIQUE Médecin de famille Adressabilité spontane IRO Département Oncogenetique – organisation – algorithme de la consultation GENETICIEN Dr. Vlad GORDUZA SECRETARIAT Malade = Conduite médicale Risc + UMF Risque zéro = Sans décision de diagnostique LABORATOIRE DE DIAGNOSTIQUE Dr. Lucian NEGURĂ ONCOGENETICIEN IRO PSOP Dr. Valeriu CHIRICA Dr. Bogdan GAFTON PSYCHOLOGUE Dr. Roxana POSTOLICA Famille = Surveillance Screening UMF - IRO Groupe de Consultance Pluridisciplinaire (GCP) (1) Évaluation médicale oncogénétique (2) Conseil oncogénétique, consentement informé, évaluation familiale, estimation du risque, convocation du membre de la famille (3) Programmation, enregistrement des données, récolte des probes biologiques (4) Diagnostique génétique moléculaire (5) Consultation médicale postdiagnostique, communication du résultat (6) Consultation psychologique (7) Programmes de Surveillance Oncogénétique Personnalisée (PSOP)

Département d’Oncogénétique – Organisation Groupe de Consultance Pluridisciplinaire (GCP) • Oncogénéticien • Concilier oncogenetique • Psychologue • Oncologue • Gynécologue/ Gastroentérologue • Epidémiologue • Généticien • Chirurgien • Spécialiste biologie moléculaire - responsable diagnostique • Spécialiste bioéthique • Médecin de famille

Département ’Oncogénétique – A qui s’adresse-t-on? SITUATIONS COMMUNES - risque autosomal dominant • 3 ou plusieurs cas dans la même ligne familiale • 2 ou plusieurs cas dans une famille restreinte, ou pour une forme de cancer plus rare • 1 ou 2 cas de cancer chez des personnes jeunes • plusieurs cancers chez la même personne INDICATIONS DE CONSULTATION – situations simples • Cancer ovarien chez une femme < 60 ans • Cancer de colon chez un individu < 40 ans • Cancer du sein chez une femme < 35 ans • Cancer du sein chez les hommes • Cancer du sein médullaire ou « basal-like » • Polypose digestive • Cancers multiples • Cancer chez un gémeau monozygote

Département d’Oncogénétique – Surveillance des familles Programme de surveillance ontogénétique personnalisée (PSOP) • Surveillance préventive – Cancer mammaire (BRCA) – Examen clinique des seins tous les 6 -12 mois; – Mammographie / RMN annuellement après 18 ans • Surveillance préventive – Cancer ovarien (OVCA) – Dosage annuel de CA-125 sérique après 25 ans – Examen gynécologique a 6 mois, Ultrasonographie transvaginale annuelle • Changement du style de vie – diète, alcool etc. • Chémoprevention (BRCA & OVCA) – Tamoxifen, contraceptifs oraux • Mastectomie prophylactique bilatérale – Réduit de risque de BRCA, contraceptifs oraux de >90% • Ovariectomie prophylactique bilatérale – Réduit le risque OVCA de >95% – A pré-ménopause, réduit le risque de BRCA avec ~ 50%

Conclusions • Les recherches épidémiologiques sont essentielles pour la santé publique et la prévention du cancer. Les individus ou les groupes populationnels avec risque élevé peuvent être identifies dans le but de modifier l’influence des facteurs de risque modifiables, de la prévalence secondaire (par ex. le dépistage précoce) ou des stratégies de chémo-prévention. • L’oncogénétique sauve des vies au niveau des groupes de risque • En Roumanie, l’oncogénétique a débuté a Iasi • Le département d’oncogénétique fonctionne a Iasi • L’oncogénétique est multidisciplinaire • L’oncogénétique représente une chance pour le système • de santé, qui doit assurer aussi le besoin de prévention