La clairance hpatique Alain BousquetMlou Fvrier 2015 ORGANISATION
La clairance hépatique Alain Bousquet-Mélou Février 2015
ORGANISATION GENERALE veine hépatique artère hépatique (sang oxygéné) veine porte hépatique (sang désoxygéné)
L’excrétion biliaire
(Mdr 1) P-gp Membrane canaliculaire Mdr 2 Acides biliaires Xénobiotiques BSEP MRP 2 (c. MOAT) hepatocyte bile hepatocyte
L’excrétion biliaire n Le cycle entéro-hépatique SANG FOIE Xenobiotique 2 Métabolite Urine 1 BILE INTESTIN Xenobiotiques Métabolite 3 1 : clairance biliaire du xénobiotique 2 : clairance métabolique du xénobiotique 3 : clairance biliaire du métabolite Fèces
L’excrétion biliaire n Le cycle entéro-hépatique Drugs Céfopérazone Œstradiol Acide valproïque Spironolactone Imipramine Chloramphenicol Digitoxine Substances excrétées et ré-absorbées Inconnue Conjugués (sulfo, glucurono) Glucuronide Métabolite Glucuronide Conjugués (sulfo, glucurono)
Sulindac et ses métabolites avant et après la prise du petit déjeuner. Sulindac (cercles) sulfone (carrés) et sulfide (triangles). Noter un rebond des concentrations après le petit déjeuner Dobrinska MA. J Clin Pharmacol 29: 577, 1989.
L’excrétion biliaire n Mécanismes physiologiques CARACTERISTIQUES ¨ Mécanisme de sécrétion ¨ Molécules polaires ¨ PM > 350 GLUCURONOCONJUGUES ¨ Molécules polaires ¨ Fortement ionisés (p. Ka =3) ¨ PM > 300 Céphalosporines chez le rat
L’excrétion biliaire n n Différences entre espèces Bonne Rat Dog ¨ Rat ¨ Chien ¨ Poulet n Modérée ¨ Chat (problème ¨ Chèvre n 80% 60% de synthèse des glucuronides) Faible ¨ Homme ¨ Singe Rhesus ¨ Cochon d’inde ¨ Lapin ¨ Cheval Exemple: Chloramphénicol glucuronide Man Rhesus (Guinea pig) 3% 15%
L’excrétion biliaire n La clairance biliaire (10 kg) Débit biliaire(ml/min) 0. 05 -0. 33 0. 5 -0. 8
La clairance métabolique
La clairance hépatique n Un modèle de clairance hépatique • mécanisme enzymatique (métabolisme) • débit sanguin hépatique • liaison aux protéines plasmatiques
La clairance hépatique n Un modèle de clairance hépatique • In vitro - Clairance intrinsèque E : enzymes E E E Diffusion analyte
Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten Vitesse de métabolisation Vmax / 2 KM Vmax : relatif à la quantité d’enzymes KM : relatif à l’affinité entre l’enzyme et l’analyte Vmax. C V= KM + C concentration
Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten vitesse Clairance intrinsèque conc Graphique : pente de la tangente
Conséquences du phénomène d’amplification Gamme de concentrations thérapeutiques : - pas de saturation des enzymes 100 % 50 % EC 50 KM Log[conc. ]
La clairance hépatique n Un modèle de clairance hépatique • In vitro - Clairance intrinsèque E E E : enzymes E Diffusion • In vivo - Clairance intrinsèque E analyte : enzymes ° - Approvisionnement en analyte Débit (Q) ° : débit sanguin hépatique Q : protéines plasmatiques E E E Diffusion
La clairance hépatique n Un modèle de clairance hépatique avec
Le modèle de clairance hépatique n Classification des médicaments Extraction hépatique faible fu. Clint << QH Extraction hépatique forte fu. Clint >> QH
Le modèle de clairance hépatique n Influence des déterminants biologiques LE DEBIT SANGUIN EH E > 0. 7 E < 0. 3 Qh EH Cl. H
Le modèle de clairance hépatique n Classification des médicaments EH Faible (<0. 3) Antipyrine Diazepam Phénylbutazone Théophylline Tolbutamide Warfarine EH Fort (>0. 7) Lidocaine Mépéridine Propoxyphène Propranolol Vérapamil EH Intermédiaire Quinidine
Le modèle de clairance hépatique n Influence des déterminants biologiques LE DEBIT SANGUIN Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications, 3 rd edition, 1995, p. 162
Le modèle de clairance hépatique n Influence des déterminants biologiques LES CAPACITES ENZYMATIQUES EH E > 0. 7 E < 0. 3 Clint EH Cl. H
Le modèle de clairance hépatique n Influence des déterminants biologiques LES CAPACITES ENZYMATIQUES Cinétique de la warfarine avant (points blancs) et après (points noirs) traitement à la rifampine. O’Reilly RA. Interaction of sodium warfarin and rifampin. Ann Intern Med 81: 337 -40, 1974.
Le modèle de clairance hépatique n Influence des déterminants biologiques LA LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES EH E > 0. 7 E < 0. 3 fu EH Cl. H
Clairance hépatique et biodisponibilité par voie orale
La biodisponibilité par voie orale ABSORPTION Veine porte Paroi intestinale foie Lumière intestinale Circulation générale intestinal fèces hépatique METABOLISME
La biodisponibilité par voie orale F% = fabs x Ffirst-pass Forale = fabs x FG x FH Forale, max = 1 - EH Forale, max = ce que le foie «laissera passer»
La biodisponibilité par voie orale Extraction hépatique faible Biodisponibilité Extraction hépatique forte Biodisponibilité fu. Clint << QH élevée insensible aux variations interindividuelles de Q H, fu, Clint fu. Clint >> QH faible sensible aux variations interindividuelles de Q H, fu, Clint
Utilisation de la clairance hépatique n Classification des médicaments ¨ Interprétation des conséquences des phénomènes d’induction ou d’inhibition enzymatique n Prédiction de la biodisponibilité par voie orale n Prédiction de la variabilité interindividuelle de l’exposition interne aux médicaments ¨ Variabilité de la voie orale ¨ Interactions médicamenteuses
- Slides: 31
