La atrofia muscular espinal Ensayos clnicos y registro

La atrofia muscular espinal: Ensayos clínicos y registro de pacientes

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME) • La pérdida y degeneración de las neuronas motoras del la médula espinal hacen que el músculo pierda la inervación y se atrofie. • El gen que falta o está alterado se denomina Survival Motor Neuron (SMN) y se identificó en 1995.

TIPO III

A SMN 2 SMN 1 Individuo no afectado con cuatro copias de gen SMN (2 de SMN 1 y dos de SMN 2) B SMN 2 SMN 1 SMN 2 Individuo portador con una copia de gen SMN 1 y dos de SMN 2 C SMN 2 Individuo afectado con ninguna copia de SMN 1 y dos de SMN 2

ADN SMN 2 SMN 1 EXONES ARN mensajero PROTEINA SMN 1 (completa) PROTEINA SMN 2 (sin exon 7) inestable y parcialmente funcionante totalmente funcionante

• Una disminución de la cantidad de proteína SMN en las neuronas motoras produce la enfermedad • El gen SMN 2 es capaz de producir algo de proteína SMN funcional pero no alcanza para evitar la enfermedad Soler-Botija et al. , JNEN, 2005

• Sin proteína SMN no se puede vivir y las demás células del organismo con menos se conforman, incluyendo las neuronas cerebrales. Las neuronas motoras necesitan mas y por eso son mas sensibles y mueren

SMN 2 I SMN 2 Ningún paciente se ha descrito con ausencia de los dos genes SMN

SMN 2 II / III SMN 2

TERAPIA FARMACOLOGICA ? ? ? TERAPIA FARMACOLOGICA

RNA DNA HAT HDAC HIPERACETILACION PROTEINA

Fármacos en estudio • Activar SMN 2 – Ac. Valproico – Fenilbutirato – Hidroxiurea – Salbutamol Cambio RNA completo incompleto Aumento proteína

Ensayos clínicos • FASE I - Toxicidad (tolerancia de la medicación) • FASE II - Eficacia en un grupo (¿hay algún beneficio? ) • FASE III - Eficacia en grupos mayores

Ensayos • Fenilbutirato • Ac. Valproico. Carnitina • Hidroxiurea • Salbutamol • 107 pacientes (varias edades) (Mercuri -It) • 42 pacientes (varias edades) (Swoboda USA) • 18 pacientes (tipo I) (Chang, USA) 57 Tipo IIIII (Chen, Taiwan) • 23 pacientes (30 m-6 a) (Mercuri -It)

Tratamiento in vitro en células de pacientes VPA o HU o PBA Over night Fibroblastos 800000 cels/ml 24 h Linfoblastos RNA PROTEINA Also et al. , European Journal of Human Genetics, 2011

Tratamiento in vitro en células de pacientes Responden NO Responden Fibroblastos Linfoblastos VARIABILIDAD INDIVIDUAL Responden a uno si y a otro no Algunos casos necesitan más dosis Responden en una célula pero no en otra Algunas casos necesitan dos fármacos Hermanos responden diferente Also et al. , European Journal of Human Genetics, 2011

Tratamiento in vitro en células de pacientes Conclusión Debido a la diferente respuesta y la variabilidad interpacientes, intrafamiliar e intrapaciente se debería definir en células de cada paciente su capacidad de respuesta antes de considerar su inclusión en ensayos clínicos. Also et al. , European Journal of Human Genetics, 2011

Preparación ensayos clínicos I: • Todos los pacientes deben tener caracterizada su patología molecular (SMN 1). • Todos los pacientes confirmados de AME deben tener determinado el número de copias de SMN 2 • Se están validando escalas de función motora (de acuerdo al tipo de AME) y medidas de seguimiento (fuerza muscular, EMG, función respiratoria, nutrición, calidad de vida)

Preparación ensayos clínicos II: • Cada paciente puede responder diferente en distintos tejidos al mismo fármaco y dosis para aumentar SMN. O no responder en ningún tejido. Individualizar respuesta. • Es necesario determinar si los tejidos accesibles del paciente reflejan lo que ocurre en la médula espinal. Marcadores biológicos en sangre, piel, músculo. • Es necesario disponer de modelos celulares para determinar la eficacia en médula espinal/motoneuronas de ciertos fármacos. Generación de células i. PS.

Fibroblastos Lentivirus (+ 4 genes) i. PS (induced pluripotent stem cells) Diferenciación

EL FUTURO: TERAPIA COMBINADA DE LA AME Fármaco que active SMN 2 ¿TERAPIA GENICA? ¿TERAPIA CELULAR? Rehabilitación Fisioterapia Nutrición Respiratorio Cirugía Neuroprotector Estimulante fuerza muscular Es poco probable que una sola acción farmacológica suponga una completa solución terapéutica.

Aplicación para el registro de pacientes AME, con la colaboración de la Fundación Accenture y en custodia y mantenimiento por el Instituto de Salud Carlos III en vías de armonización con otros registros europeos. https: //fundame. isciii. es/login. jsp.

Registro de pacientes AME • Todos los pacientes deben tener caracterizada su patología molecular (SMN 1). • Se incluyen entonces solo los pacientes confirmación genética de cuatro centros españoles. • Datos encriptados, conocidos sólo por el centro que los incluye. • Objetivos: información de pacientes para incluir en ensayos clínicos, historia natural de la enfermedad, relación geográfica.

AME en España Compilado de 4 centros Barcelona, Madrid, Valencia and Sevilla • 745 pacientes no emparentados (familias) – 377 varones (50. 6%) – 368 mujeres (49. 4%) • 367 tipo I (49. 2%) 165 varones 202 mujeres • 225 tipo II (30. 2%) 123 varones 102 mujeres • 153 tipo III (20. 5%) 89 varones 64 mujeres (Alias et al. , 2009) (p<0. 008)

ORGANISMOS OFICIALES GENETISTAS FARMACOLOGOS INVESTIGACION NEUROLOGOS Curación Detener o retrasar el proceso DIAGNOSTICO y PREVENCION FUNDACIONES PUBLICAS Y PRIVADAS NEUMOLOGOS REHABILITADORES CIRUJANOS Mejorar la calidad de vida SEGUIMIENTO TRABAJADORES SOCIALES ASOCIACION FAMILIAS

Trabajo multidisciplinario ENM • Registro (Censo) de pacientes • Centros de apoyo, información, seguimiento y atención especializada • Centros de excelencia • Docencia y formación continuada de los profesionales • Contacto con grupos internacionales • Preparación para ensayos clínicos

1 SMN 2 2 SMN 2 3 SMN 2 4 SMN 2 Type I SMA 12 220 34 0 266 Type II SMA Type III-IV SMA 4 19 130 1 154 1 9 69 34 113 17 248 233 35 533 Type I 1 SMN 2 Type II 2 SMN 2 Type III-IV 3 SMN 2 4 SMN 2 Bernal et al. , en preparación