Kzponti idegrendszeri csrasejtes tumorok gyermekonkolgiai kezelsi stratgija Szegedi

Központi idegrendszeri csírasejtes tumorok gyermekonkológiai kezelési stratégiája Szegedi István, Molnár Anna, Kiss Csongor DEOEC Gyermekgyógyászati Intézet, Gyermekhematológia-Onkológiai Tanszék „Az idegsebész bevonása a központi idegrendszeri tumoros gyermekek diagnosztikai és terápiás lépéseibe jelentősen javítja az ellátás sikerét”

Általános jellemzők I. • - Gonadális - Extragonadális (középvonali) ovarium 26% coccylealis 24% here 18% agy 18%, (30%) mediastinum 4%, retroperitoneum 4%, vagina 2% • CNS tumorok 0. 5 -3. 0%-a Japán 11% • Incidencia csúcs: 10 -12 év • 2 -3: 1 fiú: lány predominancia

Hisztológiai klasszifikáció • WHO: Germinoma (GCT) / Non-germinoma (NGGCT) • NGGCT: Emryonalis cc. (EC), Endodermalis sinus tumor (YST), Choriocarcinoma /CC), Teratoma (érett/éretlen), Mixed tumor • Gyerekkori ic. GCT 60 -65%-a Germinoma • 25%-a kevert tumor • ic. GCT: tumor marker alapján: secretalo, non-secretalo • AFP >25 (10) ng/m. L (YST), b-HCG > 50 IU/L (CC) • Germinoma AFP negatív, synctiothrbl. HCG • Immunhistocemia: PLAP, c-KIT

Japán klasszifikáció • Kedvező: Germinoma, érett teratoma: OS: 90%-100% • Közepes: minden egyéb OS: 70 -93% • Kedvezőtlen: Choriocc. , Yolk sack, Embryonal cc. , kevert tu, OS: 40%-56%

Agyi lokalizáció (18%-30%) • Típusos középvonali lokalizáció • Corpus pineale: ~2/3 • Suprasellaris ~1/3, főleg germinoma • Kb 5 -10% együttes lokalizáció: germinoma • 10%-ban seeding, főleg localis kiújulás • Gyermekkori egyéb ritka lokalizáció: basalis ganglion, thalamus, cerebralis hemispherium, cerebellum

Klinikai tünetek • Pinealis tumor: obstructív hydrocephalus: fejfájás, hányás, aluszékonyság, ataxia, viselkedészavar, teljesítmény csökkenés, papillaodéma, 25 -50%-ban, ritkán endokrin elt. : diabetes insip: occult tumor a suprasellaris vagy IV kamra területén, visualis zavar • Suprasellaris: hypothalamicus/pituiter dysfunkció, diadbetes insip, késő/korai pubertás, GH deficiencia, centralis hypothyreosis, adrenalis insuff. , visualis deficit, látótér-kiesés, sokszor egyéb ok miatt készült képalkotón kerül dg-re

Diagnosis • Normál LQ és serum AFP, B-HCG: Hisztológia kötelező; Diff Dg: teratoma, pineal ependymoma-PNET, craniopharyngeoma, low grade glioma, LCH-suprasellaris, hamartoma, metast. Emelkedett markerszint: AFP-NGGCT / b-HCG-germinomaéretlen teratoma- Choriocc, Szövettan: prognózis, biol. vizsg. • LQ/Se marker (LP>, ventric, serum), LQ-cytológia (MRI-neg, de LQ poz CSI irrad!, endokrin, szemészet, fülészet, neurológia, • MRI preferált: iso vagy hypointense T 1, hyperintense T 2, heterogén cystás halmozás, CT is szenzitív • Spinalis MRI ! 10 -15% leptomeningealis terjedés • PET, nem elég érzékeny. • Geminoma vs NGGCT: prognózis, kezelés

Általános jellemzők II • Germinoma főleg suprasellaris, kif. sugárérzékeny, > 90% PFS csak radiotherápiával (36+14), 7 -12% seeding: leptomeningealis szórás, direkt terjedés • Szekretáló: rosszabb prognózis (AFP: 100/1000 PFS 80/60/33), pre. op kezelés javítja a RR-t, késői opus teratoma szövettan, chemo nélkül 6% túlélés, local kontroll fontosabb: chemo + local irrad kell • Teratoma esetén csak opus: RT+ chemo nem hat • Genetikai eltérés 12 p isokromoszóma gyakori extragonadálisban (29 -53%), felnőtt malignus GCT 80%-ban • 12 p isokromoszóma 12 p, ic. GCT 58%, (egyéb 89%) • 1 -es, 6 -os és sex-kromoszóma eltérések • mi. RNS profil jelentős expr. eltérés különböző tumorokban

Kezelés • • Multimodális (sebész, chemo, radiotherapia) Optimális kezelés: randomziált klinikai tanulmány nincs Germinoma kifejezett sugár/chemo sensitiv EC/CC/YST korlátozott sensitivitás 50 Gy dózisra • BEP: bleomycin tüdő-toxicitás • PEI: myelo- és nephrotoxicitás • 10 éves secunder leuk: 1% chemo, 4, 2% chemo+radio • NGGCT: 4 -6 preop. chemo, 2 chemo a remissio után • Relapszus 90%-ban localis intenzív localis kezelés, Cisplatin 90% CR + stem cell support, locoreg. hypertermia • Legjobb eredmény kombinált kezeléssel

SIOP CNS GCT 96 (GB, D, Fr, I) Germinoma Biopszia / reszekció Irradiáció: 24 Gy Cranio. Spinal + 16 Gy boost 5 OS: 94% R 40 Gy focal irrad. 42% recurr. Whole ventricle? 2 x Carbo. PEI 3 OS: 98% Secteláló tumorok Nem metastatikus Metastatikus 2 x PEI S T A G I N G 54 Gy focal PFS 67% 30 Gy craniospinal + 24 Gy tu. boost PFS 72%

Chemo sémák • • • Cisplatin / Carboplatin, Vinblastine, Ifosfamide Etoposide, Csak chemo: Germinoma: 58% relapszus Bleomycin Cis. PEI Cisplatin Etoposide Ifosfamide 20 mg/m 2/1 -5 nap 100 mg/m 2/ 1 -3 nap 1500 mg/m 2/1 -5 nap Carbo. PEI Carbo Etoposide Ifosfamide 600 mg/m 2/1 nap 100 mg/m 2/1 -3 nap, 22 -24 nap 1800 mg/m 2/22 -26 nap

Irradiáció • MAKEI 86: Germ: Total CS 36 +14 boost • MAKEI 89: Germ: CS 30 Gy+ 15 Gy boost • 54 / 4 relapszus, minden betegben VP shunt volt. • OS 100% • 50 -54 Gy: szignifikáns késői neurokognitív és endokrin szövődmények: dózis+volumen csökkentés • TC 88 /90: 2 chemo Plat/VBL/Bleo + 30 Gy: relap. Carb/Eto/IFO + 40 Gy local: OS 100% Német seminoma tanulmány: 30 26 Gy jó eredmény SIOP 30 24 Gy-ra csökkentés • Focalis irrad nem elég „whole ventricle” • CSI: chemo esetén csökkenthető a dózis / CSI és „whole ventricle” relapszus ua. : nem besugárzási volumen kérdése

INKA agysebészet „A következő lehetőségnél forduljon jobbra” Napjainkban

Idegsebészet: képalkotás, neuronavigáció, neuroendoscopia • Jó megközelíthetőség, szövődmény/haszon • Acut beavatkozás: obstr. hydrocephalus vagy látásromlás • Kis minta: kezelés a legmalignusabb részre utaló lelet alapján • Teljes resectio: csak érett teratoma: curatív • Primer cytoredukció: Germinoma esetén nem szükséges mert sugárérzékeny NGGCT: nem befolyásolja a kimenetelt, post-chemo reziduum (rossz progn. ) késői second look resectioja javasolt • Kezelés után: terime nem nő, tu marker neg heg, opus ø • Terime nő, tu marker pozitív residual NGGCT, opus • Terime nő, tu marker neg teratoma, opus • Endoszkópos beavatkozás preferált: szóródás? , Shunt!!!

Esetismertetés I. • 2009. 07. 17: 13 éves lány, 3 hete fennálló homályos látás • Szemészet: látótérkies, MRI: 3 cm-es sellába terjedő terime: cranyopharyngeoma? • 08. 06: opus: partiális reszekció, hypophysis nyéllel • 08. 27: szövettan Germinoma! • 08. 27: Sugárterápiáról érkezik, ahol már kezelésre előjegyezték, első gyermekonkológiai vizsgálat: AFP 4, HCG 49? Érték megítélése? ? , 09. 08: MRI 1, 5 cm reziduum • 09. 10 - 36 Gy teljes agykoponya + 14, 1 Gy Boost • 12. 15: bal felkar panasz: Gerinc MRI: C I-II, Th VI-VIII, IX, XI, intradurális, extramedulláris terime • Chemotherapia • 2010. 06. 02: autológ őssejt transzplant. Dg: Germinoma, metastaticus: Induló tumormarker? Gerinc MRI? LP marker / Cytológia, Gyermekonkológus konzilium? Teljes eltávolításra törekedés? Sugárdózis? Túlkezelés?

2010. 02. 11 2009. 07. 17 Germinoma kezelés konszenzus (1 B): - Csak chemo-val magas relapszus - „Whole ventricle” irrad 24 Gy + boost össz 40 -45 Gy-dózisig - CSI csak metastaticus/multilok. (MRI/LQ cytológia) esetben

Esetismertetés II. • 16 éves nagyfiú: 2005 október hydrocephalus internus, CT 4 cm-es meszet is tartalmazó corpus pineale tumor, opus: suboccip-supracerebellaris feltárásból részleges rezekció, corpus pineale germinoma • 2005 november endoscopos ventriculostoma, majd elzáródása miatt később VP shunt • 2005. 11 -2006. 01: 50 Gy összdózisú fotonbesugárzás • 2006 február MRI: regresszió • 2006 május-június: köhögés, diagnosztika: kiterjedt mellkasi tumoros folyamat, magas b-HCG • Komplex kezelés végén a beteget ic. relapszuban elveszítettük NGGCT konszenzus (1 B): Platina + CSI Irrad + Second look

Követés, gondozás • Relapsus első 2 évben, 90% az első évben • Germinoma: 36%-ban relapszus (5, 12 év) • Első éven legalább havonta kontroll (markerek, képalkotó 3 havonta) • Residuum eltávolítása indokolt, teratoma érett részből relapszus • PET nem elég érzékeny ebben a helyzetben • Kontroll hormonszintek, endokrin gondozás: diab. insipidus, panhypopitutarizmus, vese funkciót: tubulopathiaphostphaturia, renalis rahcitis, növekedési zavar, osteomalacia-osteoporosis • Második tumor lehetősége

„Take Home Message” • Komplex multimodális kezelés szükséges • Team munka: Radiológus, Idegsebész, Pathológus, Gyermekonkológus, Endokrinológus, Sugártherapeuta, Rehabilitációs szakemberek, a diagnosztika, kezelés, gondozás alatt • Műtét, mintavétel elsődleges, nincs jelentősége a radikális rezekciónak. Endoscopos ventriculostomia • Ventricularis shunt: zsákba vezetve 2 chemokezelésig • Chemo előnyös minden betegcsoportban, késői mellékhatás követése szükséges • Radiotherapia: Késői mellékhatások/relapszusok miatt a minimális mellékhatással bíró, de effectív dózis, optimális volumenű beállítása szükséges • Komplex teljes igényű diagnosztika

Köszönöm a figyelmet! A gyermekonkológus bevonása a központi idegrendszeri tumoros gyermekek diagnosztikai és terápiás lépéseibe jelentősen javítja az ellátás sikerét