KROS ZSRANYAGCSERE KROS ZSRANYAGCSERE A lipoproteinek szerkezete Szabad

KÓROS ZSÍRANYAGCSERE

KÓROS ZSÍRANYAGCSERE A lipoproteinek szerkezete Szabad koleszterin Foszfolipid Apolipoprotein Triglicerid Koleszterin-észter

KÓROS ZSÍRANYAGCSERE A LIPOPROTEINEK JELLEMZŐI Az ún. normál lipidértékek (tájékoztató jelleggel): Összkoleszterin: LDL: HDL: Tg: Lp(a): < 5. 2 mmol/l < 3. 4 mmol/l > 1. 0 mmol/l < 1. 7 mmol/l < 300 mg/l

EXOGÉN ENDOGÉN LDL Epesavak + koleszterin Étkezési zsírok Apo B-100 LDL receptor Máj Endogén koleszterin Étkezési LDL receptor koleszterin Remnant receptor VLDL Chy. remnant bél Chylomi cron Apo E, C-II, B-48 Apo E, B-48 Extrahepatikus szövetek IDL Apo E, C-II, B-100 Apo E, B-100 LPL FFA Zsírszövet és izomszövet HDL Apo A-I, A-II LCAT FFA Zsírszövet és izomszövet

KÓROS ZSÍRANYAGCSERE A DYSLIPIDAEMIÁK FREDRICKSON FÉLE FELOSZTÁSA

KÓROS ZSÍRANYAGCSERE PRIMER HYPERLIPOPROTEINAEMIÁK JELLEMZŐI típus kórképek Genetika gyakoriság lipoprotei nek chol Tg atheros clerosis Klinikai kép Fontosabb szek. okok I. Exogén hypertrigiceridaemia Familiáris hypertrigliceridaemia Familiári chylomicronaemia Familiáris lipid-indukálta hyperlipidaemia AR ritka Chyl↑↑ HDL↓ N v. ↑ ↑↑↑ - Pancreatitis Eruptív xantoma Hepatosplenomegal ia Lipaemia retinalis SLE 1 -es DM II. Familiáris hypercholesterinaemia Familiáris hyperbetalipoproteinaemia Familiáris kombinált hyperlipidaemia Familiáris defektív apolipoprotein B Polygenes hypercholesterinaemia AD gyakori LDL ↑↑ ↑↑↑ N v. ↑ +++ Accelerált atherosclerosis Xantelasma Tendon és tuberosus xantomák Juvenilis arcus corneae Hypothyr. Nephrosis Myeloma multiplex OBstr. Májbet. porphyria III. Familiáris dysbetalipoproteinaemia Széles beta betegség Floating betalipoproteinaemia ? Kp. gyakori IDL ↑↑ ↑↑ ↑↑ +++ Accelerált atherosclerosis Xantelasma Tendon és tuberosus xantomák Hypothyreos is dysgammagl ob. ulinaemia IV. Familiáris hyperprebetalipoproteinaemia Endogén hypertrigliceridaemia Szénhidrált-indukálta triglyceridaemia Familiáris kombinált hyperlipidaemia Gyakori, gyakran sporadikus VLDL ↑↑ HDL↓? N v. ↑ ↑↑ ++ Fokozott atherosclerosis Glükóz intolerancia hyperuricaemia Alkohol OAC 2 -es DM Terhesség steroid V: Kevert hypertrigliceridaemia Kombinált endogén és exogén hypertrigliceridaemia Keverrt hyperlipaemia Heterogén, kp. gyakori VLDL ↑↑ Chyl ↑↑ HDL↓ N v. ↑ ↑↑↑ ? - Pancreatitis Eruptív xantoma Hepatosplenomegal ia Lipaemia retinalis Glükóz intolerancia hyperuricaemia Alkohol 1 -es DM nephrosis

Szekunder hyperlipidaemiák okai KÓROS ZSÍRANYAGCSERE n Endocrin okok n n n Vesebetegségek n n n Diabetes mellitus Hypothyreosis Hypophysis elégtelenség Terhesség, menopausa n n Májbetegségek n n n n Cholestasis Hepatocelluláris megbetegedések Cholelithiasis Immunglobulin túltermelés n Nephrosis syndroma Krónikus veseelégtelenség Gyógyszerek n n Myeloma multiplex Makroglobulinaemiák SLE Hyperuricaemia Táplálkozási zavarok n Béta-blokkolók n Obesitas Thiazid diuretikumok n Alkoholizmus Steroidok n Anorexia nervosa Mikroszómális c. P 450 indukáló szerek n Egyéb okok (phenytoin, fenon Glikogén tárolási betegség barbiturát, griseofulvin, n Lipodystrophiák stb. ) retinsav származékok Durrington P, Sniderman A: Hyperlipidaemia. Oxford: Health Press

KÓROS ZSÍRANYAGCSERE A hyperlipidaemia tünetei n n n A magas lipidszintek többnyire tünetmentesek. Igen magas koleszterinszint esetén bizonyos esetekben a lipidek lerakódnak a bőrben az inak felett és sárgás színű plakkokat képeznek, ezek a xanthomák. Ugyanezt a szemhéjon xantheasmának nevezik. A nagyon magas trigliceridszint máj- vagy lépmegnagyobbodást, ritkán akut hasnyálmirigygyulladást okoz. Az érelmeszesedés kialakulásának kockázata a lipidszintekkel párhuzamosan nő.

KÓROS ZSÍRANYAGCSERE LDL-KOLESZTERIN : HOL A NORMÁL ÉRTÉK HATÁRA?

AJÁNLÁS AZ ATPIII MÓDOSÍTÁSÁRA KÓROS ZSÍRANYAGCSERE Kockázati kategória Nagyon magas Célérték Coronaria beteg + diabetes mellitus + erős dohányos + acut coronaria syndroma + metabolikus syndroma LDL-C mmol/l Koleszterin mmol/l 1. 8 3. 0 Magas ISZB és ISZB ekvivalensek, kockázat > 20% 2. 6 4. 0 Közepes 2 vagy több rizikófaktor, kockázat <20% 3. 4 5. 2 Alacsony 0 -1 kockázati tényező 4. 1 6. 5

CÉLÉRTÉKEK A célértékek egyrészről a nem-gyógyszeres kezelés megkezdésének határértékei, másrészről, ha életmód változtatással nem érhetők el, akkor gyógyszeres kezelés megkezdésének határértékei. Célkitűzés az életmód változtatásában KÓROS ZSÍRANYAGCSERE táplálkozás, dohányzás, fizikai aktivitás, testsúly (ha BMI>25 kg/m 2), alkoholfogyasztás és a magatartás befolyásolása Igen nagy kockázatú állapot (kardivaszk bet + DM v. Doh v. Metab. s. v. ACS) Koleszterin <3. 5 mmol/ LDL-C <1. 8 mmol/l Nagy kockázatú állapot (kardiovaszkuláris megbetegedés, Diabetes mellitus, Metabolikus szindróma) Koleszterin <4. 5 mmol/l LDL-C < 2. 5 mmol/l Tg < 1. 7 mmol/l HDL-C > 1. 0 mmol/l (ffi) >1. 3 mmol/l (nő) Kardiovaszkuláris Tünetektől mentes nagy kockázatú állapot Koleszterin <5. 0 mmol/ LDL-C <3. 0 mmol/l Ha életmódváltoztatás után a koleszterin és LDL-C érték a célérték felett marad, vagy a kardiovaszkuláris tünetektől mentes állapotban a kockázat ≥ 5% vagy >20%/10 év (SCORE ill. Framingham táblázat), akkor gyógyszeres terápia javasolt (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3, vagy kombinációk) Közepes kockázat: célérték: koleszterin <5. 2 mmol/ Kis kockázat: célérték: koleszterin < 6. 5 mmol/l

KÓROS ZSÍRANYAGCSERE A lipidszintek emelkedése mellett a lipoproteinek bizonyos minőségi változásai, pld. az LDL oxidációja fokozza az érelmeszesedésre való hajlamot. Adapted from Macphee CH, et al. Curr Opin Phar. 1999

KÓROS ZSÍRANYAGCSERE Lipidcsökkentő kezelés 1. Diéta § Koleszterinszegény, a telített zsírsavak kerülése § Az optimális testsúly elérése § Rendszeres testmozgás § Alkoholtilalom 2. Gyógyszeres § Statinok (HMG-Co. A reduktáz gátlók) § Fibrátok (LPL aktivitás fokozása) § Nikotinsav § Epesavkötők § Ezetimib § Egyéb §LDL apheresis §Szomatikus génterápia 3. A szekunder okok kezelése

A LIPIDCSÖKKENTŐK HATÁSMECHANIZMUSA Típus Hatásmechanizmus Indikáció mellékhatás Epesavak megkötése a bélben, így azok kiürülnek és nem képeznek epét, így a máj a véráramból több LDL-t juttat az epébe, vagyis gátolják az enterohepatikus körforgást Magas LDL-C szint Székrekedés, hasi fájdalom, hányinger, puffadás, más gyógyszerek megkötése Növelik a lipidek lebontását a lipoprotein lipáz aktivitás növelésével és a VLDL vérből való eltávolítását és talán csökkentik a máj VLDL termelését Magas VLDL szint Alacsony HDL szint dysbetalipoproteinaemiák Hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, kipirulás, májenzimemelkedés, epekő képződés Csökkenti a VLDL szintézist, ami az LDL képződéshez szükséges Magas VLDL és LDL szint Alacsony HDL szint dysbetalipoproteinaemia Kipirulás, viszketés, gyomorfekély, emésztési zavarok, májenzimemelkedés, köszvény, hyperglycaemia A koleszterin szintézis gátlása a HMG-Co. A reduktáz gátlásával, az LDL eltávolítása a véráramból Magas LDL szint Kombinált hyperlipidaemiák Székrekedés, laza széklet, puffadás, fejfájás, fáradtság, emelkedett májenzimek, izomfájdalom, izomgyulladás, rhabdomyolysis KÓROS ZSÍRANYAGCSERE Epesavkötők Cholestyramin Colesevelam colestipol Fibrátok Niacin Sztatinok Atorvastatin Fluvastatin Rosuvastatin Pravastatin Simvastatin Lovastatin

KÓROS ZSÍRANYAGCSERE KOLESZTERIN FELSZÍVÓDÁS GÁTLÓK Az EZETIMIB a koleszterin felszívódását gátolja. Ez csökkenti a kilomikronok koleszterin tartalmát, mely így nem jut el a perifériás sejtekig és nem kerül vissza a májba. Ezért a májban kevesebb VLDL képződik, ami az LDL prekurzora, így csökken az LDL szintje.

KÓROS ZSÍRANYAGCSERE EZETIMIB + SZTATIN : KETTŐS GÁTLÁS A SZTATIN és az EZETIMIB együttes adásakor a két szer hatása összeadódik. A sztatin az LDL kiürülését segíti, míg az ezetimib a koleszterin felszívódás gátlásával az LDL képződést. Ráadásul a sztatin megakadályozza a csökkent koleszterin felszívódás következtében kialakuló kompenzatorikus koleszterin szintézist a májban.

AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI Az atheroszklerotikus plakk kialakulása Endothel károsodás Adhéziós molekulák képződése a károsodásra adott válasz részeként Monocyták és T lymphocyták kötődése az endothelhez az adhéziós molekulák által Ezek bevándorálsa a szubendotheliális térbe A macrophágok oxidált LDL felvétele Lipidben gazdag habos sejtek kialakulása Zsíros csík, majd plakk képződés

AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI Az atheroszklerotikus plakk kialakulása

MONOCYTA VCAM-I ICAM-I Fibronectin E-selectin Adhézió Infiltráció Makrofág proliferáció MAKROFÁG M-CSF LDL PGI 2 thrombin NO TF PAI-I t. PA Thrombosis MCP-I MM-LDL THROMBOCYTA ENDOTHELIUM Tx. A 2 MPO PLA 2 Ox-LDL PDGF Scavenger Receptor APOPTOTIKUS MAKROFÁG HABOS SEJT PDGF SMC simaizomsejt migráció és proliferáció

AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI Az atherosclerotikus plakk szerkezete és ruptúrája (megrepedése) Thrombus (vérrögképződés) Lumen Kötőszövetes sapka Lipidben gazdag mag Vékonyodás A kötőszövetes sapka sérülése

AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI Koszorúér elzáródás pakkrepedés és bevérzés miatt

AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI A plakkrepedés mechanizmusa Lipid mag Kötőszövetes sapka n A sérülékeny (lágy) plakk jellemzői: n n Plakkrepedés thrombus n vékony kötőszövetes sapka nagy lipidekben gazdag mag nagyszámú gyulladásos sejt jelenléte

AZ ARTERIOSCLEROSIS PATHOGENESISE ÉS SZÖVŐDMÉNYEI Az atherosclerosis klinikai manifesztációi n A koszorúserek szűkülete: ischaemiás szívbetegség, angina pectoris, szívinfraktus n Az agyi artériák szűkülete: stroke, TIA, vascularis encephalopathia n Perifériás artériás szűkület: obliteratív avt-I érbetegség, fekély, gangraena n A viscerális artériák elzáródása: angina abdominalis, bélinfarktus, ischaemiás colitis, lépinfarctus, veseinfarctus