Kronik Bbrek Hastalnda ESA Tedavisi Neler biliniyor Neler

Kronik Böbrek Hastalığında ESA Tedavisi Neler biliniyor? Neler geliyor? Dr. Şehsuvar Ertürk Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Mayıs 2007, Antalya

Hedef • Kronik böbrek hastalığı anemisi tedavisinde halen kullanılan ve gelecekte kullanıma girmesi olanaklı olan eritropoez uyarıcı ilaçların (ESA) biyoloji, fizyoloji ve farmakolojisini bilmek

Plan • Eritropoez/Eritropoetin fizyolojisi • İlaçlar (bilinenler/gelenler) • Klinik yaklaşımlar (mevcut/gelecek)

EPO-tarihçe • Carnot-Deflandre • Miyake • Lin/Jacobs 1906 1977 1985 • Winearls/Escbach 1986 -87 Hemopoietine Pürifikasyon Gen klonlanması r. Hu. EPO Klinik uygulama

EPO-biyolojik yapı • 30, 400 dalton • Glikoprotein • 3 oligosakkarid zinciri

Darbepoetin-alfa • Epo’dan 5 a. a değişimi Ala 30 Asn, His 32 Thr, Pro 87 Val, Trp 88 Asn, Pro 90 Thr • İki ek oligosakkarid 30 ve 88 asparagine rezidü pozisyonuna • Sialik asit ve karbonhidrat içeriğinin artışı Daha uzun yarı ömür, daha fazla aktivite

EPO/Darbepoetin moleküler karşılaştırma 3 N- oligosakkarid ≤ 14 sialik asit 30, 400 dalton %40 karbonhidrat 5 N-oligosakkarid ≤ 22 sialik asit 37, 100 dalton %52 karbonhidrat

ESA-yeni yaklaşımlar-temel

ESA-yeni yaklaşımlar • EPO analog/mimetikleri CERA SEP EFP Hematide EPO gen tedavisi • Diğer yaklaşımlar HCP inhibitörleri HIF stabilizerleri

CERA (Continuous Erythropoietin Receptor Activator) (EPO+PEG)

ESA-yarılanma ömürleri Ortalama yarı ömür-saat

CERA-Faz III çalışmalar ASN Congress 2006 Araştırmacı Hasta grubu Karşılaştırma Uygulama Yolu, Sıklık Bulgular Fishbane SDBY EPO 1 -3/hft’dan dönüşüm IV 2 veya 4 haftada bir Ayda bir uygulama etkin Levin SDBY EPO 1 -3/hft’dan dönüşüm IV 2 veya 4 haftada bir Yaş, cins, DM’dan bağımsız olarak etkin Locatelli SDBY EPO 1 -3/hft SC 2 veya 4 haftada bir 52 hafta izlemde Hb stabil Ayda bir uygun Mac. Dougall Pre-HD KBH Darbepoetin haftada bir SC 2, sonra 4 haftada bir CERA ile Hb’de daha fazla artış (p<0. 0001) Darbepoetin ile Hb>13 riski daha fazla (%33. 5 vs %12. 4) Besarab SDBY Dardepoetin 2 haftada bir SC 4 haftada bir Sürüyor

Sentetik Eritropoez Protein-SEP Kochendoerfer GG, et al. Science 299: 884 – 887, 2003. 166 a. a, protein-polimer yapı 51 k. Da 9. 5 saat yarılanma ömrü

SEP-eritropoetik etki

Eritropoetin füzyon protein • • • 17 a. a peptidle bağlı iki EPO molekülü 76 k. Da EPO’dan daha etkin Yarı ömrü Darbepoetinden uzun Farelerde tek SC uygulama sonrası günde eritrosit oluşumu artışı 7.

Hematide • PEG’lenmiş, dimerik modifiye peptid • Doğal EPO’dan a. a. dizilimi farklı, işlevsel ve biyolojik özellikleri aynı • Yarı ömrü ve eritropoetik aktivite süresi uzun • EPO antikorları ile çapraz reaksiyon vermez

Hematide-klinik çalışmalar Çalışma tipi Araştırmacı Grup Uygulama Bulgu Faz I Stead Sağlıklı gönüllü IV, tek doz 0. 1 mg/kg 10. günde başlayan ve bir ay süren Hb artışı (1. 36 g/d. L) Faz I KBH IV, tek doz 0. 05 mg/kg 10. günde başlayan ve bir ay süren Hb artışı (1. 36 g/d. L) Pre-HD KBH SC 4 haftada bir, toplam 6 doz (0. 025 -0. 075 mg/kg) Doz bağımlı Hb artışı (4 haftada %80, 8 haftada %97 hastada Hb>11 g/d. L) Yan etki yok Duliege Faz II Mac. Dougall

EPO gen tedavisi • • DNA injeksiyonu Adenovirus transfeksiyonu Yapay insan kromozomları Otolog/allojenik hücre transfüzyonu Hayvan deneylerinde, endojen EPO gibi oksijen bağımlı feed-back ayarlama yapabildiği gösterilmiş

HCP inhibitörleri • Hematopoetik hücre fosfatazları (HCP) eritrosit öncülerde bulunur • JAK-2 enzimini defosforile ederek JAKSTAT sinyalini baskılar. HCP inhibitörleri eritroid hücre proliferasyonunu doz bağımlı olarak artırır.

Hypoxia Inducible Factor (HIF)

HIF-α Stabilizerleri (Prolil hidroksilaz inhibitörleri) • HIF: Heterodimerik transkripsiyon faktörüdür. • HIF-β yapısal olarak mevcutken, HIF-α oksijen bağımlı ayarlanır. • HIF-α normal oksijen konsantrasyonlarında prolil hidroksilaz tarafından prolil rezidülerinin hidroksilasyonu yolu ile baskılanır, hipokside aktive olur. • Prolil hidroksilaz inhibitörleri, hipoksiyi taklit ederek, HIF -α konsantrasyonunu artırır ve EPO gen sunun artışına yol açar.

HIF-PH inhibitörleri • FG-2216 • FG-4592 Faz I ve Faz II çalışmalar (Sağlıklı gönüllülerde ve KBH’li hastalarda) Oral uygulama EPO düzeyini ve demir kullanımını artırarak anemiyi düzeltirler

Science 305: 239 – 242, 2004. Derivatives of Erythropoietin That Are Tissue Protective But Not Erythropoietic. Marcel Leist, et al. Carbamylated EPO (CEPO) EPO Karbamilasyon (Lizin Homositrüllin) CEPO Eritropoetik değil Nöroprotektif

ESA-progresyona etki Rossert J, et al. Kidney Int 68(Suppl 99): S 76 -S 81, 2005

Klinik uygulamada bilinenler ve gelecek • Anemik ve anemik olmayan hastaların maliyet farkı 25, 000 YTL/hasta/yıl • Ülkemizde ESA kullanımı HD %60. 4 SAPD %52. 7 • Ülkemizde SDBY hastalarında ESA’lara yapılan harcama >150 Milyon YTL/yıl

ESA-klinik çalışmalar • KKY STAMINA-HFP (Study of Anemia in Heart failure) • KBH CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epo beta) CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) ACORD (Anemia Correction in Diabetes) TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy)

Türkiye Cumhuriyeti Maliye Bakanlığı Bütçe Uygulama Talimatı-2007 • Hedef Hb değeri 11 -12 g/d. L arasıdır. • Hb seviyesi 12 g/d. L’yi aşınca tedavi kesilecektir. • Hb 11 -12 g/d. L arasına gelince idame dozdan tekrar başlanabilecektir. • Eritropoetin Alfa-Beta tedaviye başlama dozu 50 -150 idame dozu 25 -75 IU/kg/haftadır. • Darbepoetin tedaviye başlama dozu 0. 25 -0. 75 idame dozu 0. 13 -0. 35 mcg/kg/haftadır.

FDA-Mart 2007 Recommendations and Considerations Physicians and other healthcare professionals should consider the following when using ESAs: Use the lowest dose possible to gradually increase the hemoglobin concentration to avoid the need for transfusion. Measure hemoglobin twice a week for 2 to 6 weeks after any dosage adjustment to ensure that hemoglobin has stabilized in response to the dose change. Withhold the dose of the ESA if the hemoglobin increase exceeds 12 g/d. L or rises by 1 g/d. L in any 2 week period.

Sonuç Yeni ESA’lar • • Daha güçlü etki? Daha az yan etki? Daha az immünojenik? Daha kolay uygulama ve izlem? Tedavi seçeneklerinin artması ile bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının kolaylaşması Yarışma sonucu, uygulamanın daha ekonomik hale gelmesi

Teşekkür ederim