Krnikus vesebetegek lipideltrseinek kezelse Prof Dr Kardi Istvn

Krónikus vesebetegek lipideltéréseinek kezelése Prof. Dr. Karádi István egyetemi tanár Semmelweis Egyetem III. számú Belgyógyászati Klinika

Krónikus vesebetegek lipideltéréseinek kezelése Karádi István dr. Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika

¡ Az előadást az MSD támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

CKD és CV rizikó ¡ CKD stádiumai és lipideltérések ¡ LDL csökkentő terápiák eredményei ¡

CKD és CV rizikó – Terápiás irányelvek ¡ ESC/EAS Dyslipidaemia Guideline (2011. augusztus) ¡ V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia (2011. november 25. ) ¡ Európai CV prevenciós ajánlás (2012. május 3. ) q A krónikus vesebetegek nagy/ igen nagy CV rizikóval rendelkeznek q LDL-C célérték q <2, 5 mmol/l (nagy CV rizikó) q <1, 8 mmol/l (igen nagy CV rizikó)

V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia Kockázatbesorolás

V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia ajánlása - 2011. november 25.

¡ 3. 7. 2 Chronic kidney disease There is a quantitative association between decreased GFR and cardiovascular risk: patients with moderately decreased renal function (stage 3, GFR 30– 59 m. L/min/1. 73 m 2) have a two- to four-fold increased risk in comparison with persons free of CKD. The risk increases to four- to 10 -fold in stage 4 (GFR 15– 29 m. L/min/1. 73 m 2) and to 10 - to 50 -fold in stage 5 renal failure (end-stage) (GFR , 15 m. L/min/ 1. 73 m 2 or dialysis).

CKD és CV rizikó ¡ CKD stádiumai és lipideltérések ¡ LDL csökkentő terápiák eredményei ¡

Kockázati tényezők CKD-ben szenvedő betegeknél Tradícionális kockázati tényezők Idősebb életkor Férfi nem Hipertónia Magasabb LDL koleszterin szint Alacsonyabb HDL koleszterin szint Cukorbetegség Dohányzás Testmozgás hiánya Menopauza Koronária betegség a családi kórtörténetben Bal kamra hipertrófia Fehér rassz Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010 Jul 2. [Epub ahead of print] Nem tradícionális kockázati tényezők Tényezők elsősorban vesebetegeknél Anémia Folyadéktúlterhelés Kóros ásványianyag-csere Elektrolit-háztartás felborulása Albuminuria Tényezők az általános populációban Lipoprotein(a) és Apo(a) izoformák és lipoprotein maradékok Homocisztein Oxidatív stress/gyulladás Alultápláltság Trombogén tényezők Alvászavarok Magas szimpatikus tónus Megváltozott nitrogén-oxid/endothelin egyensúly

Összkoleszterinszint az NHANES felmérés résztvevői között (Két CKD stádiumbeosztást használva) TC (mmol/l) n=30 528 No CKD Stage/ Category 1 CKD Stage/ Category 2 CKD Stage/ Category 3 CKD Stage/ Category 4 P<0. 001 Am J Kidney Dis. 59(3): 372 -381, 2012

Hypercholesterinaemia* prevalenciája a KEEP programban n=101 439 % No CKD Stages 1 -2 2005 -2010 *Hypercholesterinaemia definíciója: TC>5, 2 mmol/l vagy lipidcsökkentő terápiában részesül CKD Stage 3 CKD Stage 4 -5 P<0. 001 Am J Kidney Dis. 59(3)(S 2): S 24 -S 33, 2012

Lipidparaméterek változása a CKD súlyosságától függően Predialysis CKD (Stages 3 -4) Nephrotic syndrome (Stages 3 -4) Hemodialysis (Stage 5) Peritoneal dialysis (Stage 5) ↔ ↑ ↔ ↔ or ↑ LDL Cholesterol 2 ↔ or ↓ ↑ Small dense LDL 2 ↑ ↑ Triglycerides 2 ↑ ↔ or ↑ ↑ ↑ HDL Cholesterol 2 ↓ ↓ or ↔ or ↑ ↓ ↓ Lipoprotein(a) 2 ↑ ↑ Lipase activity 1 ↓ ↓ Apolipoprotein B 1 ↑ ↑ ↔ or ↓ Total Cholesterol 1 Apolipoprotein AI 1 1. Kwiterovich O. The Johns Hopkins Textbook of Dyslipidemia. ( New York, NY: Wolters Kluwers/Lippincott Williams & Wilkins, 2010), 134; adapted from Saland JM, et al. Pediatr Nephrol. 2007; 22: 1095 -112 and Saland JM, et al. Curr Opin Pediatr. 2002; 14: 197 -204; 2. Tsimihodimos V et al. Am J Nephrol. 2008; 28(6): 958– 973.

Normál lipoprotein metabolizmus Kwan BCH, Lipoprotein Metabolism and Lipid Management in Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 18: 1246– 1261, 2007

Lipideltérések krónikus vesebetegségben J R Soc Med 2000, 93: 178 -182

Hypertrigliceridaemia kialakulása krónikus vesebetegségben Kwan BCH, Lipoprotein Metabolism and Lipid Management in Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 18: 1246– 1261, 2007

Lipidrendellenességek gyakorisága vesebetegségben Összkoleszterin > 6, 2 mmol/l LDL-C > 3, 3 mmol/l Átlagpopuláció 20 % 40 % 15 % CKD + Nephrosis 90 % 85 % 50 % 60 % CKD 1 -4 st. 30 % 10 % 35 % 40 % CKD-5 HD 20 % 30 % 50 % 45 % CKD-5 PD 25 % 45 % 20 % 50 % Mátyus J. , Paragh Gy. : Metabolizmus. VIII. évfolyam, különlenyomat. 2010. május HDL-C Triglicerid < 0, 9 mmol/l > 2, 3 mmol/l

CKD és CV rizikó ¡ CKD stádiumai és lipideltérések ¡ LDL csökkentő terápiák eredményei ¡

Lipidcsökkentés CV rizikó csökkentő hatása nem kifejezetten vesebeteg populációban igazolt (negatív CV anamnézis mellett is) Coronaria-események -29% (p<0, 001) Cerebrovasc. események -14% (p=0, 02) Thavendiranathan P, et al. Arch Intern Med. 2006; 166: 2307 -2313

Lipidcsökkentés vesebeteg populációban sztatinokkal – nem egyértelmű eredmény MEGCÉLZOTT INDIKÁCIÓ VIZSGÁLAT N KEZELÉSEK JUPITER 17802 Rosuva 20 vs. plac. 44%(0, 0000 1) CORONA 5011 Rosuva 10 vs. plac. -8% (NS) GISSI-HF 4631 Rosuva 10 vs. plac. 0 -1% (NS) 4 D 1255 Atorva 80 vs plac. -8% (NS) AURORA 2773 Rosuva 10 vs. plac. -4% (NS) SHARP 9438 Inegy 10/20 vs. plac. ? ? ? SALTIRE 102 Atorva 80 vs plac. NS SEAS 1873 Inegy 10/40 vs. plac. -4% (NS) LDL↓, CRP↑, obes (metab. sy. ) Ischemiás szívelégtelenség Bármilyen eredetű szívelégtelenség Primer végpont (p) Diabet. nephropathia dialízissel Nephropathia dialízissel és dialízis nélkül Tünetmentes aortabillentyűstenosis

SHARP (Study of Heart and Renal Protection): Beválasztási kritériumok ¡ Krónikus vesebetegek l Emelkedett kreatininszint (nem dializált): ¡ ¡ l Férfi: ≥ 150 µmol/l több alkalommal Nő: ≥ 130 µmol/l több alkalommal Dializált: haemodialysis vagy peritonealis dialysis ¡ Kor ≥ 40 év ¡ Negatív ISZB (nem volt infarktus v. revaszkularizáció) Am Heart J 2010; 160: 785 -794. e 10

SHARP: Felépítés Am Heart J 2010; 160: 785 -794. e 10

SHARP: Kiindulási betegadatok Betegjellemzők Kor Férfi Szisztolés vérnyomás (mm Hg) Diasztolés vérnyomás (mm Hg) Body mass index Dohányos Vaszkuláris betegség Diabetes mellitus Csak a nem dializáltakra vonatkozólag e. GFR (ml/min/1. 73 m 2) Albuminuria Am Heart J 2010; 160: 785 -794. e 10 Átlag (SD) or % 62 (12) 63% 139 (22) 79 (13) 27 (6) 13% 15% 23% (n=6247) 27 (13) 80%

SHARP: Kiindulási betegadatok Am Heart J 2010; 160: 785 -794. e 10

SHARP: Fő végpontok q Elsődlegesen elemzett végpont q Súlyos atheroszklerotikus események (koronária-halálozás, AMI, ischémiás stroke vagy bármilyen revaszkularizació) q Egyéb végpontok q Súlyos vaszkuláris események (kardiális halál, AMI, bámilyen stroke, vagy bármilyen revaszkularizació) q Súlyos atheroszklerotikus események összetevői q Fő vesekimenetel q Végstádiumú veseelégtelenség kialakulása (dialízis vagy transzplantáció) a nem dializáltak között Am Heart J 2010; 160: 785 -794. e 10

SHARP: Lipidprofil alakulása Kiindulási: • LDL cholesterin = 2. 79 mmol/l (108 mg/dl) • Total cholesterin = 4. 89 mmol/l (189 mg/dl) • HDL cholesterin = 1. 11 mmol/l (43 mg/dl) • Triglycerid = 2. 33 mmol/l (206 mg/dl) 2, 5 év után: Eze/simva (mmol/l) (mmol/l) (mg/dl) Am Heart J 2010; 160: 785 -794. e 10; http: //www. ctsu. ox. uk/~sharp/index. htm Placebo Különbség (%) p

SHARP: Súlyos atheroszklerotikus események Súlyos atheroszklerotikus. események (%) 25 Risk ratio 0. 83 (0. 74 – 0. 94) Logrank 2 P=0. 0022 20 Placebo 15 Eze/simv 10 5 0 0 1 2 3 Év Forrás: http: //www. ctsu. ox. uk/~sharp/index. htm 4 5

SHARP: Súlyos vaszkuláris/ath. scler. események Esemény Eze/simv (n=4650) Placebo (n=4620) Súlyos koronária esemény Nem haemorrhagiás stroke Bármilyen revaszkularizáció 213 (4. 6%) 230 131 (2. 8%) 174 284 (6. 1%) 352 Súlyos atheroszkl. esemény 526 (11. 3%) 619 (13. 4%) Egyéb szív eredetű halálozás Haemorrhágiás stroke 162 (3. 5%) 182 45 (1. 0%) 37 Risk ratio & 95% CI (5. 0%) (3. 8%) (7. 6%) 16. 5% SE 5. 4 csökkenés (p=0. 0022) (3. 9%) (0. 8%) Egyéb súlyos vaszk. esemény 207 (4. 5%) 218 (4. 7%) Súlyos vaszkuláris esemény 5. 4% SE 9. 4 csökkenés (p=0. 57) 701 (15. 1%) 814 (17. 6%) 15. 3% SE 4. 7 csökkenés (p=0. 0012) 0. 6 Forrás: http: //www. ctsu. ox. uk/~sharp/index. htm 0. 8 1. 0 1. 2 1. 4 Eze/simv Placebo jobb

Anyagcserebetegség: jobb tendencia Koleszterinhatás: jobb tendencia Lancet 2011; 377: 2181– 92; webappendix

Stroke-megelőzés koleszterincsökkentőkkel Hatóanyag Vizsgálat Placebokontrollos vizsgálatok nem vesebeteg populációban 1 ~RR (Ther%/Plac%) Sim 20 -40 0. 7 Sim 40 0. 75 Ator 10 0. 5 Rosu 20 0. 5 Ator 10 0. 7 Pra 40 0. 9 Pra 40 1. 0 Pra 40 0. 6 Pra 40 0. 8 Ator 10 0. 9 Lov 20 -40 0. 8 Placebokontrollos vizsgálatok krónikus vesebeteg populációban 1, 2 AURORA 4 D ALERT SHARP Rosu 10 Ator 10 Flu 80 Eze/Sim 10/20 1. 1 1. 4 0. 8 1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Effi cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670 -81. (webappendix) 2. Baigent C, et al for the SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377: 2181 -92.

SHARP: Rák incidencia Rák előfordulás (%) 25 20 Risk ratio 0. 99 (0. 87 – 1. 13) Logrank 2 P=0. 89 15 Eze/simv Placebo 10 5 0 0 1 2 3 Év Forrás: http: //www. ctsu. ox. uk/~sharp/index. htm 4 5

SHARP: Biztonsági adatok Eze/simv (n=4650) Placebo (n=4620) 17 (0. 4%) 16 (0. 3%) 4 (0. 1%) 5 (0. 1%) Hepatitis 21 (0. 5%) 18 (0. 4%) Tartósan emelkedett transzamináz >3 x NFH 30 (0. 6%) 26 (0. 6%) Epekő komplikációk 85 (1. 8%) 76 (1. 6%) Egyéb hospitalizácó epekő miatt 21 (0. 5%) 30 (0. 6%) Pancreatitis epekő nélkül 12 (0. 3%) 17 (0. 4%) Myopathia CK >10 x de ≤ 40 x NFH CK >40 x NFH Forrás: http: //www. ctsu. ox. uk/~sharp/index. htm

Összefoglalás ¡ CKD = nagy/ igen nagy CV kockázat l LDL-C célérték: ¡ ¡ 2, 5 mmol/l (nagy CV kockázat) 1, 8 mmol/l (igen nagy CV kockázat) ¡ CKD 3 -5 stádiumban a hypercholesterinaemia aránya meghaladja a 60% -ot ¡ Heterogén lipideltérések a CKD stádiumaitól függően ¡ CV rizikócsökkentés vesebetegségben: sztatinokkal nem egyértelmű l ¡ Stroke-rizikócsökkentés vesebetegségben: sztatinokkal következetes, nem szignifikáns kockázatfokozódás l ¡ SHARP: első vizsgálati bizonyíték, hogy az LDL-C csökkentő terápia (Inegy 10/20) csökkenti a súlyos atheroscleroticus események kockázatát krónikus vesebetegek körében (RRR -17%, p<0, 001) SHARP: első vizsgálati bizonyíték, hogy az LDL-C csökkentő terápia (Inegy 10/20) csökkenti a stroke kockázatát krónikus vesebetegek körében (RRR -19%, p=0, 04) A 4, 9 éves utánkövetésben az Inegy 10/20 biztonságossága és tolerálhatósága a placebóval összevethető volt

Köszönöm a figyelmet !!