Kostn metastzy u karcinomu prostaty a ostatnch urologickch

Kostní metastázy u karcinomu prostaty a ostatních urologických nádorů. Současná doporučení pro podávání bisfosfonátů V. Vít Urologická klinika FN Brno, LF MU

Výskyt kostních mts u různých maligních onemocnění 5 letá světová Incidence prevalence /tisíce/ kostních mts (%) Prostata Moč. měch. Ledviny Prsa Plíce Melanom Št. žláza Myelom 1555 1000 480 3860 1394 533 475 144 Saad F. et al. : Cancer, 2007, 110(8), 1860 -1867 65 -75 40 20 -25 65 -75 30 -40 14 -45 60 70 -95 Medián přežití (měsíce) 12 -53 6 -9 12 19 -25 6 -7 6 48 6 -54

Incidence a mortalita karcinomu prostaty

Karcinom prostaty – detekce podle stádií

Kostní diseminace a kvalita života Kostní metastázy způsobují závažné kostní příhody(SRE): – – – Bolesti Patologické zlomeniny Míšní komprese (7%) Hyperkalcemii Anemie při myelosupresi Následky kostních příhod – Potřeba ozáření nebo operace (4% mortalita) – Ztráta funkční nezávislosti – Snížení kvality života – Kratší přežití

Mechanizmus vzniku kostních mts

Lokalizace fraktur u karcinomu prostaty Léčba bisfosfonáty u 11 -30% pacientů až po patologické fraktuře Léčba bisfosfonáty v průměru za 362 dní od dg kostních mts

Karcinom prostaty – přežití po vzniku kostní příhody Medián doby do vzniku kostní příhody vs. medián přežití měsíce 1. Delea T et al. Oncology. 2004; 67: 390 -396. Sandler A et al. N Engl J Med. 2006; 355: 2542 -2550. 2. Lipton A et al. Cancer. 2000; 88: 1082 -1090. Miller K et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2666 -2676. 3. Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996; 334: 488 -493. Kumar SK et al. Blood. 2008; 111: 2516 -2520. 4. Saad F et al. J Natl Cancer Inst. 2004; 96: 879 -882. Coleman RE. Cancer. 1997; 80(suppl): 1588 -1594.

Cíle léčby kostních metastáz Snížení rizika vzniku kostní příhody – (tzv. SRE- Skeletal Related Event: patologická fraktura, kompresivní fraktura páteře, hyperkalcemie) Oddálení vzniku kostní příhody Prodloužení života a zvýšení kvality života Analgetický účinek Coleman. Cancer. 1997; 80(suppl. 8): 1588 -1594. Lipton A. Toward New Horizons: The future of Bisphonate Therapy. The Oncologist 2004; 9: 38 -48

Bisfosfonáty Syntetické analogy pyrofosfátu Aktivace v kostech – aktivity a přežití osteoklastů, redukce kostní resorpce. 1. generace – ( bez N v molekule) – etidronát, klodronát 2. generace – ( 1 x N) - pamidronát, ibadronát 3. generace – ( 2 x N) - zoledronát

Výsledky randomizovaných studií účinnosti 1. a 2. generace bisfosfonátů oproti placebu na kostní bolest u pacientů s karcinomem prostaty léčivo autor N primární cíl výsledek etidronát Smith 19891 57 bolest neprokázáno klodronát Elomaa 19922 99 bolest neprokázáno klodronát Strang 19973 55 bolest neprokázáno klodronát + estramustin Kylmäla 19974 57 bolest neprokázáno Mitox/Pred ± i. v. klodron Ernst 20035 204 bolest neprokázáno i. v. pamidronát Small 20036 378 bolest neprokázáno 1. Smith JA. J Urol 1989; 141: 85 -87; 2. Elomaa I, et al. Int Urol Nephrol 1992; 24: 159 -166; 3. Strang P, et al. Anticancer Res 1997; 17: 4717 -4721; 4. Kylmäla T, et al. Br J Cancer 1997; 76: 939 -942; 5. Ernst DS, et al. J Clin Oncol 2003; 21: 3335 -3342 6. Small EJ, et al. J Clin Oncol 2003; 21: 4277 -4284.

Pamidronát v indikaci karcinomu prostaty Neprokázán rozdíl oproti placebu pamidronát 90 mg placebo Pacienti______ se SRE P = 1. 0 Podíl SRE 0. 3 25% 0. 2 N = 378 3 Roční SMR/ rok 0. 4 Průměrná roční četnost SRE P = 0. 942 2 1. 56 1. 51 1 0 0 celkem Small EJ, et al. J Clin Oncol 2003; 21: 4277 -4284. celkem

Studie NCIC CTG: mitoxantron/prednisone +/- klodronát u pacientů s HRPC Klodronát neprokázal účinnost ve zvýšení četnosti paliativní odpovědi oproti placebu P = 0. 54 50% 46% 39% % pacientů 40% 30% 20% 10% 0% klodronát Ernst DS, et al. J Clin Oncol 2003; 21: 3335 -3342. placebo

Kyselina zoledronová: výsledky klinických studií Zometa® signifikantně snižuje riziko vzniku kostní příhody o 36%, p= 0. 0021 Doba do vzniku první kostní příhody je Zometa® - 488 dní vs. placebo - 321 dní p=0. 0092 Zometa® prodlužuje přežití u pacientů s karcinomem prostaty o 2. 6 měsíců oproti placebu p= 0. 1033 Zometa® prokázala klinicky a statisticky signifikantní analgetický účinek u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty oproti placebu p= 0. 0344 1. Saad F, et al. Journal of the National Cancer Institute, June 2004: 879 -882. 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004; 96: 879 -882 3. Saad F, et al. Presented at: American Urological Association Annual Meeting; April 26 -May 1, 2003; Chicago, Illinois. Abstract. 1472 4. Eastham J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005; 23: 393 S. Abstract 4561

Proč Zometa u karcinomu prostaty ? Pouze u přípravku Zometa® byl prokázán klinicky signifikantní účinek i u metastazujícího karcinomu prostaty Pouze Zometa® je registrována pro léčbu metastazujícího karcinomu prostaty Saad F, et al. Journal of the National Cancer Institute, June 2004, 879 -882 ; Souhrn údajů o přípravku Zometa, 4. 6. 2007.

Schválené indikace u jednotlivých i. v. bisfosfonátů Indikace klodronát pamidronát zoledronát ibandronát HCM Karcinom prsu Mnohočet. myelom Karcinom prostaty Jiné solidní nádory

Kyselina zoledronová přerušuje bludný kruh kostní destrukce Kyselina zoledronová působí přímo v kostní tkáni a přerušuje bludný kruh destrukceinhibicí aktivity osteoklastů a osteoblastů a zásahem do adheze nádorových buněk Artist’s depictions based on preclinical studies. Green JR. Oncologist. 2004; 9(suppl 4): 3 -13.

Kyselina zoledronová - SPC Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti:

Kyselina zoledronová - SPC In vivo: Inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek, analgetický účinek In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.

In vitro a preklinická data: kyselina zoledronová vykazuje přímé i nepřímé protinádorové účinky Přímý protinádorový účinek Indukuje apoptózu nádorové buňky Synergie s protinádorovou léčbou In vitro a preklinická data nemusí korelovat s klinickou účinností Nepřímý protinádorový účinek Inhibuje cévní novotvorbu Snižuje přilnutí nádoru ke kosti Snižuje migraci nádorových buněk Aktivuje imunitní systém (T buňky)

Kyselina zoledronová potencuje cytotoxické účinky protinádorové terapie u karcinomu prostaty Přímý protinádorový účinek Gemcitabin (GEM) +/- kys. Zoledronová (ZOL)2 1. 0 0. 8 0. 6 0. 4 Docetaxel + ZOL 25 µM Docetaxel + ZOL 50 µM 0. 2 0 0 1. 2. 0. 01 0. 1 1 Docetaxel (ng/ml) 10 Ullén A, et al. Acta Oncol. 2005; 44: 644 -650. Ullén A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22. Abstract 1737 100 Životaschopné buňky po 72 hod. (% kontrola) × 100 = % životaschopných buněk Docetaxel +/- kys. Zoledronová (ZOL)1 GEM + ZOL, 25 µM GEM + ZOL, 50 µM GEM + ZOL, 100 µM 100 80 60 40 20 0 0 0. 0001 0. 01 Gemcitabin (µg/ml) 0. 1 1. 0

Zometa v odborných doporučeních pro léčbu metastatického karcinomu prostaty Doporučené postupy National Cancer Comprehensive Network (NCCN) 20081: – Kyselina zoledronová je klinicky významnou terapeutickou strategií u pacientů s karcinomem prostaty a kostními metastázami Doporučené postupy Evropské urologické společnosti (EAU)2 – Bisfosfonáty by měly být nabídnuty pacientům s kostními metastázami (klinicky zkoušena byla především kyselina zoledronová), aby se zabránilo kostním příhodám (dop. stupně A) Doporučené postupy British Association of Urological Surgeons (BAUS) 3: – Kyselina zoledronová je v současné době jediný schválený bisfosfonát pro léčbu pacientů s karcinomem prostaty, který prokázal vysokou účinnost v paliaci a prevenci vzniku kostních příhod u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty Doporučení 3. mezinárodní konference o léčbě karcinomu prostaty 2003 4: – Kyselina zoledronová se doporuičuje podávat u symptomatických i asymptomatických pacientů s karcinomem prostaty metastazujícím do skeletu 1. National Cancer Comprehensive Network. VI. 2008. Prostate Cancer 2008. 2. Heidenreich A, et al. EAU guidelines on prostate cancer. EAU 2008. 3. The British Association of Urological Surgeons. Guidelines on treatment 2005. 4. Carrol PR. 3 rd Intern. Consultation on Prostate Cancer, Paris 2003.

Směrnice k používání bisfosfonátů u solidních nádorů: doporuční mezinárodního panelu odborníků (2008) „ …kyselina zoledronová je v současné době bisfosfonátem volby pro pacienty s karcinomem prostaty metastazujícím do skeletu Primární nádor Karcinom prsu Doporučení panelu odborníků amino-bisfosfonáty (preference i. v. formy) Karcinom prostaty Zometa® Karcinom plic Zometa® Renální karcinom Zometa® Ostatní solidní nádory Zometa® Aapro M. , Abrahamsson P. A. , Body J. J. , Coleman R. E. , Colomer R. , Costa L. , Crino L. , Dirix L. , Gnant M. , Gralow J. , Hadji P. , Hortobagyi G. N. , Jonat W. , Lipton A. , Monnier A. , Paterson A. H. G. , Rizzoli R. , and Thurlimann B. Ann Oncol. 2008; 19: 420 -432.

Účinnost a bezpečnost přípravku Zometa potvrzení v běžné klinické praxi Výskyt kostních příhod v závislosti na podání léčby Snížení o 63% Měsíční výskyt SREs 0. 75 P<. 05 0. 60 0. 45 0. 43 0. 30 0. 16 0. 15 0 Bez léčby * Výsledky z retrospektivní analýzy Post hoc test, P<. 05. Hatoum H et al. ASCO 2007. Poster 6596 Zometa v doporučeném dávkovacím režimu (4 mg , 1 x 3 --4 týdny) –Podání přípravku Zometa 4 mg u pacientů se solidním nádorem a kostními metastázami v doporučeném dávkovacím schématu 1 x 3 -4 týdny statisticky významně snižuje výskyt kostních příhody oproti pacientům bez léčby

Nesprávné podávání přípravku Zometa významně snižuje jeho účinnost a ohrožuje pacienty vznikem kostní příhody Výskyt kostních příhod v závislosti na dávkovacím režimu Měsíční výskyt SREs 0. 75 0. 60 Snížení o 48% P<. 05 0. 45 režimech: 0. 31 0. 30 0. 15 – Zometa u pacientů s kostními metastázami podávaná v méně frekventních dávkovacích 0. 16 0 Zometa v doporučeném dávkovacím režimu (4 mg , 1 x 3 --4 týdny) *Výsledky z retrospektivní analýzy Post hoc test, P<. 05. Hatoum H et al. ASCO 2007. Poster 6596 ZOMETA v méně frekventních dávkovacích režimech významné snížení účinnosti léčby SRE: skeletal-related event; kostní příhoda

Dlouhodobé podávání přípravku ZOMETA snižuje výskyt kostních příhod měsíční výskyt kostních příhod § Časné přerušení léčby přípravkem Zometa zvyšuje riziko vzniku kostních příhod 0. 45 0. 43 0. 37 0. 30 0. 24 0. 18 0. 15 0 0. 11 31 -90 dní 91 -180 dní Léčba přípravkem ZOMETA 181 -365 dní >365 dní Žádná léčba Léčba přípravkem ZOMETA 4 mg jednou za 3 -4 týdne vs. žádná léčba Hatoum HT et al. ASCO 2007. Abstract 6596.

Doporučení mezinárodního panelu expertů pro klinické použití bisfosfonátů Pacienti s HRPC mají být léčeni kyselinou zoledronovou z důvodu prevence vzniku kostních příhod a zvýšení kvality života U pacientů se solidními nádory jinými než je karcinom prsu a prostaty ( ledvina, měchýř) metastazujícími do kostí by měla být zvážena léčba kyselinou zoledronovou. Je nutné zhodnotit celkový stav a očekávané přežití pacienta Podání BP má být zahájeno okamžitě po zjištění kostních metastáz Terapie BP vede k významné kontrole bolesti při metastatickém onemocnění kostí Aapro M. , Abrahamson PA. , Body JJ. et al. : Guidance on the use of bisphonates in solid tumors: recommendations of an Onternational expert panel. Ann Oncol, 2008, 10, 420 -433

Doporučení mezinárodního panelu expertů pro klinické použití bisfosfonátů U pacientů s rizikem vzniku osteopenie nebo osteoporózy následkem CHT nebo HT se má zvážit preventivní podání BP, nejvíce důkazů je v současné době pro podání kyseliny zoledronové Riziko vzniku SRE je trvalé. Doporučuje se podání BP podobu 2 let, a to i v případě, že během této doby dojde u pacienta k výskytu kostní příhody. Dlouhodobější podání závisí na individuálním zvážení lékaře Přechodné reakce akutní fáze nejsou důvodem k přerušení léčby a lze jim předcházet preventivním podáním analgetik Aapro M. , Abrahamson PA. , Body JJ. et al. : Guidance on the use of bisphonates in solid tumors: recommendations of an Onternational expert panel. Ann Oncol, 2008, 10, 420 -433

Doporučení mezinárodního panelu expertů pro klinické použití bisfosfonátů U pacientů s renální insuficiencí se doporučuje dávky snížit, prodloužit dobu infuse K prevenci renální toxicity při léčbě i. v. BP mají být pacienti před léčbou dostatečně hydratováni, doporučuje se pravidelně sledovat hladiny sérového kreatininu Před zahájením léčby BP by měli pacienti absolvovat zubní vyšetření a měla by jim být zdůrazněna nutnost důkladné ústní hygieny Aapro M. , Abrahamson PA. , Body JJ. et al. : Guidance on the use of bisphonates in solid tumors: recommendations of an Onternational expert panel. Ann Oncol, 2008, 10, 420 -433

Závěr – Kostní metastázy způsobují závažné kostní příhody – Kostní příhody snižují kvalitu života a zkracují přežití pacienta – Nové léčebné přístupy a prodloužené přežití pacientů zvyšují pravděpodobnost vzniku kostní příhody – Kyselina zoledronová narušuje bludný kruh kostní destrukce a vykazuje protinádorovou aktivitu – Kyselina zoledronová prokázala klinicky významné účinky v léčbě kostních metastáz u karcinomu prostaty – Zometa je jediný bisfosfonát doporučený napříč spektrem guidelines v indikaci karcinomu prostaty metastazujícím do skeletu – Výsledky běžné klinické praxe potvrzují výhody a přínosy léčby přípravkem Zometa ve schválených indikacích – Dlouhodobé podání přípravku ZOMETA snižuje výskyt kostních příhod – Zkoumání možnosti užití v prevenci vzniku kostních metastáz / ZEUS/