Korpusun Mezenkimal Tmrleri WHO 2014 STUMPH Malign potansiyeli

Korpusun Mezenkimal Tümörleri (WHO 2014) STUMPH: Malign potansiyeli belirlenemeyen düz kas tümörü Sarkomlar: % 100 a. Leiomyosarkom. % 63 b. Endometrial stromal sarkom. % 21 c. Andiferansiye sarkomlar. % 5 Mix tümörler: % 5 a. Karsinosarkomlar (eski. Malign miks müllerian tm). b. Adenosarkom vb.

Leiomyosarkom: Kadın genital malignitelerinin %1‘ ini Uterin kanserlerin % 3 -7 sini oluşturmaktadır. Leiomyoma tanısı ile opere edilenlerin% 0. 1 -0. 3 LMS çıkmaktadır. Nadir görülmeleri ve histopatolojik farklılıkları Optimal tedavi seçenekleri farklı E reseptorü % 18 - 87 P reseptörü % 18 - 80 pozitiftir.

Semptomları: -Anormal vajinal kanama (%56) -Palpe edilebilen pelvik kitle (%54) -Pelvik ağrı (%22) Leiomyoma ile belirti ve bulgular benzer Preoperatif ayrımı zor!!

FM ve Lab CA 125 Karsinosarkomlu hastalarda , preoperatif yüksek CA 125 düzeyi ; uterus dışı tutulumu ve derin myometrial invazyonu gösterebilir.

Tanı Görüntüleme Akciğer grafisi Pelvis ve batın BT MR: PET-CT

UTERUS SARKOMLARINDA EVRELEME ENDOMETRİAL STROMAL SARKOM (ESS ) VE ADENOSARKOM LEİOMYOSARKOMA Evre Tanım I Tümör uterusa sınırlı IA < 5 cm IA Tümör myometrial invazyon olmaksızın endometrium/endoservikse sınırlı IB > 5 cm IB ≤ ½ myometrial invazyon II Tümör pelvise yayılmış IC ≥ ½ myometrial invazyon IIA Adneks tutulumu II Tümör pelvise yayılmış IIB Tümör pelvis dışı dokulara yayılmış IIA Adneks tutulumu III Tümör abdominal dokulara yayılmış IIB Tümör pelvis dışı dokulara yayılmış IIIA Bir bölge III Tümör abdominal dokulara yayılmış IIIB > Bir bölge IIIA Bir bölge > Bir bölge IIIC Pelvik ve/veya para-aortik lenf nodlarına metastazlar IIIB IIIC Pelvik ve/veya para-aortik lenf nodlarına metastazlar IVA Tümör mesane ve/veya rektuma yayılmış VIB Uzak metastazlar FIGO Committee on gynecologic oncology. FIGO staging for uterine sarcomas. Int J Gyn & Obstet 2009; 179

Tedavi Cerrahi: TAH + Uterus dışındaki tümörün çıkartılması Ooferektomi ve Lenf diseksiyonu tartışmalı Ooferektomi: • Premenopoz erken evre LMS over korunabilir.

Lenf Diseksiyonu: Evre 1 -2’de lenf nodu tutulumu < % 5 (GOG). Lenf metastazı genellikle ekstrauterin hastalıkta görülür. Major FJ, Blessing JA, Silverberg SG, Morrow CP, Creasman WT, Currie JL, Yordan E, Brady MF. Prognostic factors in early-stage uterine sarcoma. A Gynecologic Oncology Group study. Cancer. 1993; 71(4 Suppl): 1702. Erken evre LMS lenf diseksiyonunun faydası yoktur. Ayhan A, Aksan G, Gultekin M, Esin S, Himmetoglu C, Dursun P, Usubutun A, Yuce K. Prognosticators and the role of lymphadenectomy in uterine leiomyosarcomas. Arch Gynecol Obstet. 2009 Jul; 280(1): 79 -85. • 5 yıllık sağkalım LN (+) %26 ve LN (-) %64 • Kapp DS ve ark Cancer 2008

Evre I- II (Uterusta sınırlı ): TAH± BSO+ İntraoperatif palpable lenf nodu eksizyonu Low grade LMS ‘nin tedavisinde TAH yeterlidir. Cerrahi sınır dan güvenle geçilebiliyorsa, ve olgularda fertilite devamı isteniyorsa myomektomi uygulanabilir.

Uterus dışı (Evre III- IV): TAH± BSO + tam sitoredüksiyon + palpable lenf diseksiyonu Optimal sitoredüksiyon genel sağkalım üzerine olumlu etkili. 46 hastada anlamlı hastalıksız yaşam, (p= 0. 03) Abu-Rustum NR, Hansley ML. Treatment and prognosis of uterine leiomyosarcoma. Pp 1 -18. Up. To. Date 2017. Last updated January 04, 2017. Optimal sitoredüksiyon yok ise kötü prognoz. Palyatif histerektomi Metaztazektomi

Histerektomi sonrası LMS Low grade LMS da TAH yeterlidir. Fertilite arzusu olanlarda cerrahi sınırdan güvenli ise myomektomi uygulanabilir Reoperasyona gerek yok: Evreleme için Reoperasyon gereken durumlar: 1 - Postmenopoz ve premenopoz fertilite isteği olmayanda BSO 2 - Supraservikal yapılanda Servikal stumph çıkarılması 3 - Morselasyon yapılanda rezidüel hastalığın çıkartılması. 50 gün içinde. 3/8‘i yüksek evreye geçer. Oduyebo T, Rauh-Hain AJ, Meserve EE, Seidman MA, Hinchcliff E, George S, Quade B, Nucci MR, Del Carmen MG, Muto MG. The value of re-exploration in patients with inadvertently morcellated uterine sarcoma. Gynecol Oncol. 2014 Feb; 132(2): 3605.

Medikal olarak Opere edilemeyen LMS Pelvik RT (± brakiterapi) ve Kemoterapi Hormon tedavisi

Adjuvan Tedavi Adjuvan RT: Erken evre adjuvan RT grubunda nüks % 54 İzlem grubunda nüks % 33 Adjuvan RT kesinlikle önerilmemektedir. García-Martinez E, Prefasi LG, García-Donas J, Escolar Pérez PP, Pastor F, González-Martin A. Current management of uterine sarcomas. Advances in Clinical Management and Therapy of Cancer. Clin Trans Oncol 2011; 13: 307 -14.

Adjuvan KT: �Erken evre LMS olgularında kemoterapi yerine izlem önerilmektedir. 1. 2. Hensley ML, Ishill N, Soslow R, Larkin J, Abu-Rustum N, Sabbatini P, Konner J, Tew W, Spriggs D, Aghajanian CA. Adjuvant gemcitabine plus docetaxel for completely resected stages I-IV high grade uterine leiomyosarcoma: Results of a prospective study. Gynecol Oncol. 2009; 112(3): 563. Hensley ML, Wathen JK, Maki RG, Araujo DM, Sutton G, Priebat DA, George S, Soslow RA, Baker LH. Adjuvant therapy for high-grade, uterus-limited leiomyosarcoma: results of a phase 2 trial (SARC 005). Cancer. 2013; 119(8): 1555. �Evre III ve IV LMS olgularında izlem yerine kemoterapi önerilmektedir. � Hensley ML, Ishill N, Soslow R, Larkin J, Abu-Rustum N, Sabbatini P, Konner J, Tew W, Spriggs D, Aghajanian CA. Adjuvant gemcitabine plus docetaxel for completely resected stages I-IV high grade uterine leiomyosarcoma: Results of a prospective study. Gynecol Oncol. 2009; 112(3): 563.

Adjuvan Hormonal Tedavi Aromataz inhibitörleri (Letrozol): Bu konuda çalışma çok azdır. Rutin kullanımda yeri yoktur. Palyatif amaçlı kullanılabilir.

Takip 2 yıl, 3 ayda bir 3. yıl 4 ayda bir 4 - 5. yıl 6 ayda bir 5 yıldan sonra yılda bir Fizik muayene PA AC Abdomen ve toraks BT

Prognoz Prognostik faktörler: Evre I % 76 Evre II % 60 Evre III % 45 Evre IV % 29 Evre Grade Afrikan amerikalı Zivanovic O, Jacks LM, Iasonos A, Leitao MM Jr, Soslow RA, Veras E, Chi DS, Abu-Rustum NR, Barakat RR, Brennan MF, Hensley ML A nomogram to predict postresection 5 -year overall survival for patients with uterine leiomyosarcoma. Cancer. 2012; 118(3): 660.

Nüks Yerleri Sık KC AC Pelvik paraaortik lenf İntraabdominal Peritoneal Nadir: Kemik İntravasküler Kardiyak SSS

Nüks Tedavisi RT: Lokal kontrol oranlarını artırmakta fakat genel sağ kalıma etkisi yok Radyasyon tedavisinin uzak metastazların palyatif tedavisinde rolü var. Korets SB, Curtin JP. Surgical options for recurrent uterine sarcoma. American Society of Clinical Oncology 2012; 1092 -9118; 10: 1 -10.

Nüks Tedavisi Kemoterapi: Doksorubisin en etkili ajan. Cevap % 25 Kombinasyon tedavisi: Doksorubisin & İfosfamid Gemsitabin & Dosetaksel Metastatik hastalıkta kombinasyon tedavisi, tek ajan tedaviye üstün Trabektadin: Ortalama hastalıksız survive 3. 6 ay. Umut verici olup kombinasyon tedavisine eklenmesi önerilmektedir. 1. 2. Omura GA, Major FJ, Blessing JA, et al. A randomized study of adriamycin with or without dimethyl triazenoimidazole carboxamide in advanced uterine sarcoma. Cancer 1983; 52: 626 -32. Sutton G, Blessing JA, Malfetano JH. Ifosfamide and doxorubicin in the treatment of advanced leiomyosarcomas of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1996; 62: 226 -29.

KT TRABEKTADİN HASTA SAYISI (n=56) 1. 2 • 11 (% 27) • 15 (% 29) SONUÇ • Kısmi cevap • Stabil hastalık Ortalama hastalıksız yaşam ( ay) • 3. 6 Trabektadin uterus leiomyosarkomlarında umut Trabektadin verici olup gemsitabin ve dosetaksele eklenmesi önemlidir. 1. 2. Seddon BM, Davda R. Uterine sarcomas-Recent progress and future challenges. Eur J Radiol 2011; 78: 30 -40. Grosso F, Sanfilippo R, Jones RL, et al. Role of trabectadine(T) in the management of advanced uterine leiomyosarcoma (U-LM). J Clin Oncol 2009; 27: 15 s Suppl. ; Abstract 10530.

Lokal Nüks ve Oligometastatik Hastalık Lokal nüksler veya sınırlı metastatik hastalık Cerrahi rezeksiyon Seçilmiş hastalarda olumlu yaşam katkısı Pulmoner metastaz 70 hasta Metastazektomi Ortalama genel sağkalım 70 ay Uzun hastalıksız interval ( en az 1218 ay ) nüks Tam rezeksiyona uygun izole metastaz En uygun cerrahi adayı Cerrahiye uygun olmayan hasta Lokal nüks Alternatif yaklaşım Radyoterapi (RT ) Lokal metastatik hastalık > Tek bölgeye sınırlı, küçük ulaşılabilir izole lezyonlar ( < 4 cm, majör kan damarlarından uzak ) Uzun bir hastalıksız intervalden sonra nüks Radyofrekans ablasyon ( RFA ) Anraku M, Yokoi K, Nakagawa K, Fujisawa T, Nakajima J, Akiyama H, Nishimura Y, Kobayashi K, Metastatic Lung Tumor Study Group of Japan. Pulmonary metastases from uterine malignancies: results of surgical resection in 133 patients. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004; 127(4): 1107.

Metastazın Cerrahi Rezeksiyonu n: 33 Nüks veya metastatik LMS (Ortalama genel sağkalım) Cerrahi yapılmayanlarda 31 ay Cerrahi yapılanlarda 45 ay n: 128 1. 2. 1, 2 1, 3 Nüks LMS (Ortalama genel sağkalım) Kemoterapi ve/veya Radyoterapi 1. 1 yıl Sekonder sitoredüksiyon 2. 0 yıl Korets SB, Curtin JP. Surgical options for recurrent uterine sarcoma. American Society of Clinical Oncology 2012; 1092 -9118; 10: 1 -10. Berstein-Molho R, Grisaro D, Soyfer V, Safra T, Merimsky O. Metastatic uterine leiomyosarcomas. A single institution experience. Int J Gynecol Oncol 2010; 20: 255 -60.

Nüks Hastalık Cerrahi Sonrası Yaşam Süresi Metastatik hastalığın cerrahi rezeksiyonundan sonra ortalama yaşam süresi • 24 -31 ay 1, 2, 3 İlk nüksün cerrahi rezeksiyonundan sonraki • 4 yıl 1, 4 hastalıksız yaşam süresi 5 yıllık yaşam süresi 1, 5, 6, 7 % 38 -47 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 10 yıllık yaşam süresi 1, 5, 6, 7 % 34 -35 Korets SB, Curtin JP. Surgical options for recurrent uterine sarcoma. American Society of Clinical Oncology 2012; 1092 -9118; 10: 1 -10. Berstein-Molho R, Grisaro D, Soyfer V, Safra T, Merimsky O. Metastatic uterine leiomyosarcomas. A single institution experience. Int J Gynecol Oncol 2010; 20: 255 -60. Guintoli RL, 2 nd, Garrett-Mayer E, Bristow RE, et al. Secondary cytoreduction in the management of uterine leiomyosarcoma. Gynecol Oncol 2007; 127: 82 -8. Leitao MM, Brennan MF, Hensley M, et al. Surgical resection of pulmonary and extrapulmonary recurrences of uterine leiomyosarcoma. Gynecol Oncol 2002; 87: 287 -94. Anraku M, Yokoi K, Nakagawa K, et al. Pulmonary metastases from uterine malignancies: results of surgical resection in 133 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 127: 1107 -12. Levenback C, Rubin SC, Mc. Cormack PM, et al. Resection of pulmonary metastases from uterine sarcomas. Gynecol Oncol 1992; 45: 202 -5. Clavera JM, Deschamps C, Cassivi SD, et al. Gynecologic cancers: factors affecting survival after pulmonary metastasectomy. Ann Thorac Surg 2006; 81: 2004 -7.

Nüks Hastalık Cerrahi Sonrası Rezidü Cerrahi rezeksiyon sonrası durum Ortalama yaşam süresi (yıl) Tam rezeksiyon 3. 9 Tam olmayan rezeksiyon 0. 7 Nüksten sonra cerrahi rezeksiyonu takiben rezidüel hastalığın bulunması, daha kötü bir prognoz ve daha kötü bir prognoz daha kısa bir yaşama neden daha kısa bir yaşama olur. 1. 2. 3. 4. Korets SB, Curtin JP. Surgical options for recurrent uterine sarcoma. American Society of Clinical Oncology 2012; 1092 -9118; 10: 1 -10. Guintoli RL, 2 nd, Garrett-Mayer E, Bristow RE, et al. Secondary cytoreduction in the management of uterine leiomyosarcoma. Gynecol Oncol 2007; 127: 82 -8. Weiser MR, Downey RJ, Leung DH, et al. Repeat resection of pulmonary metastases in patients with soft-tissue sarcoma. J Am Coll Surg 2000; 191: 184 -90. Leitao MM, Brennan MF, Hensley M, et al. Surgical resection of pulmonary and extrapulmonary recurrences of uterine leiomyosarcoma. Gynecol Oncol 2002; 87: 287 -94.

İleri Evre Hastalıkta Medikal Tedavi Gemsitabin. Dosetaksel Birinci basamak tedavi Doksorubisin± İfosfamid Temazolamid İkinci basamak tedavi Gemsitabin. Dosetaksel Trabektadin Paklitaksel García-Martinez E, Prefasi LG, García-Donas J, Escolar Pérez PP, Pastor F, González-Martin A. Current management of uterine sarcomas. Advances in Clinical Management and Therapy of Cancer. Clin Trans Oncol 2011; 13: 307 -14.

Hormonal Terapi (Aromataz İnhibitörleri) İleri Evre veya nüks hastalık tedavisinde HASTA SAYISI (n) 1. 2 ER (+) (Östrojen reseptör ü) PR (Progester on Reseptörü) Kısmi Cevap Süresi (ay) Stabil Hastalık Cevap Süresi (ay) İlerlemesiz yaşam (ay) 34 22 (%71) 10 (% 5) 3 (High-grade, ER+) 5 -12. 5 11 (%32) (3 Low-grade, 8 High-grade) 13 2. 9 (% 95 CI: 1. 8 -5. 1 ay) Seddon BM, Davda R. Uterine sarcomas-Recent progress and future challenges. Eur J Radiol 2011; 78: 30 -40.

Sonuç Tedavide cerrahi temel seçenektir. (TAH± BSO) Lenf diseksiyonunun yeri yok. Evre 1 hastalıkta adjuvan tedavinin yeri yok. İleri evrede adjuvan KT Nükste seçilmiş hastada cerrahi RT seçilmiş vakada Palyatif amaçlı hormonal tedavi

ENDOMETRIAL STROMAL SARKOM (ESS) Çoğu premenopozal (ort. 5. dekad) En sık karşılan stromal tm Semptomlar anormal uterin kanama, P/C’ın tanı değeri daha yüksek. Genellikle LVSİ pozitiftir. E reseptörü % 40 - 100 P reseptörü % 60 - 100 oranda pozitiftir.

ESS Prognoz iyi Yavaş büyüyen tümör Evre: En önemli prognostik faktör 5 yıllık sağ kalım Stage I %90, Stage III ve IV %50 10 yıllık sağkalım ~%70 Evre 1’de bile geç nüks ; uzun süreli takip 1/3 hastada nüks görülür en sık pelvis/abdomen az sıklıkta akciğer ve vajina İleri evre hastalıkta 10 yıllık sağkalım ~%40 %15 -25 ölüm Düşük dereceli. ESS a önceden endolenfatik stromal myozis denmekteydi

ESS tedavisinden sonra, tamoxifen, HRT kontrendike. Uterin endometrial stroma, adenomyosis veya endometriozisten orijin alır. Patojen olarak Tamoxifen, karşılanmayan östrojen ? Sınıflama: Low Grade ESS (LGESS) High grade ESS (HGESS)

Preop. Değerlendirme Yayılım; lokal, intraabd. , lenfatik, hematojen Erken dönemde hematojen olduğundan mutlaka preop. Torax, abdominal ve pelvik BT istenmeli.

ESS Tedavi Cerrahi TAH-BSO+omentektomi+LN disseksiyon ? . (%33 -45 LN+) Riopel J Gynecol Oncol 2005 Reich O Gynecol Oncol 2005

Adjuvan KT: HG-ESS’ de sağ kalımı artırmaktadır. İfosfamid ve Doxorubisin LG-ESS’de sağ kalıma etkisi yoktur. İleri evre olgularda adjuvan RT

Hormonal tedavi Sıklıkla hormon sensitif Progestinler (Megasterol asetat ve medroksiprogesteron asetat) Aromataz inhibitörleri (Letrezol) Gn. RH analogları Hormonal tedavinin etkiliği açısından birçok yayın mevcuttur. Genellikle az vaka sayılı. LG-ESS’de etkindir. Birçok yayında etkili bulunmuştur. Bu konuda geniş randomize kontrollü çalışma yoktur. C. A. Leath 3 rd, W. K. Huh, J. Hyde Jr. , D. E. Cohn, K. E. Resnick, N. P. Taylor, Gynecol. Oncol. , 105 (3) (2007), pp. 630 -634 X. Cheng, G. Yang, K. M. Schmeler, R. L. Coleman, X. Tu, J. Liu, Gynecol. Oncol. , 121 (2) (2011), pp. 323 -327

Tedavi

UTERUS SARKOMLARINDA NÜKS TEDAVİSİ ENDOMETRİAL STROMAL SARKOMLARDA HORMONAL TERAPİ PROGESTİNLER ( İLERİ EVRE HASTALIKTA) HASTA SAYISI (n) SONUÇ SÜRE (yıl) 3 Tam cevap 4 -15 1 Stabil hastalık 4 SONUÇ SÜRE (ay) 3 Stabil hastalık 6 -35 1 Cevap yok - HASTA SAYISI (n) 1. 2 1, 3 METASTATİK HASTALIKTA YARARLI ve KALICI CEVAP YOK 1. 2. 3. Seddon BM, Davda R. Uterine sarcomas-Recent progress and future challenges. Eur J Radiol 2011; 78: 30 -40. Chu MC, Mor G, Lim C, Zheng W, Parkash V, Schwartz PE. Low-grade endometrial stromal sarcoma: hormonal aspects. Gynecol Oncol 2003; 90(1): 170 -6. Ioffe YJ, Li. AJ, Walsh CS, et al. Hormone receptor expressionin uterine sarcomas: pronostic and therapeutic roles. Gynecol Oncol 2009; 115(39): 466 -71

UTERUS SARKOMLARINDA NÜKS TEDAVİSİ ENDOMETRİAL STROMAL SARKOMLARDA HORMONAL TERAPİ AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ ( İLERİ EVRE HASTALIKTA) SONUÇ SÜRE (ay) • 1 • TAM CEVAP • 88 • 2 • KISMİ CEVAP • 53 -124 HASTA SAYISI (n) 1, 2 METASTATİK HASTALIKTA YARARLI ve KALICI CEVAP YOK 1. 2. Seddon BM, Davda R. Uterine sarcomas-Recent progress and future challenges. Eur J Radiol 2011; 78: 30 -40. Ioffe YJ, Li. AJ, Walsh CS, et al. Hormone receptor expressionin uterine sarcomas: pronostic and therapeutic roles. Gynecol Oncol 2009; 115(39): 466 -71

LG-ESS FERTİLİTE KORUNMASI ŞARTLAR *40 Yaşından genç, Stage IA-B. Yüksek doz Progesteron almaya engel durumu olmaması Fertilitesini tamamladıktan sonra TAH+BSO yapılır. Aynı Endometrioid karsinom Stage Ia, Gr 1 mantıgı ile düşünülür. Lenfadenektomi yapılan ile yapılmayan gruplar arsında OS, FS fark yok.

LG-ESS FERTİLİTE KORUNMASI ŞARTLAR *40 Yaşından genc, Stage IA-B. Yüksek doz Progesteron almaya engel durumu olmaması Fertilitesini tamamladıktan sonra TAH+BSO yapılır. Aynı Endometrioid karsinom Stage Ia Gr 1 mantıgı ile düşünülür. Lenfadenektomi yapılan ile yapılmayan gruplar arsında OS, FS fark yok

Endometrial stromal sarcoma Retrospektif 13 rezidual ya da reküran ESS olgusu olan bir çalışmada, 4 ü tam cevap, 5 i kısmi cevap dahil olmak üzere hormon tedavisine cevap (overall RR) % 82 olarak bulunmuştur. Dahhan T, Fons G, Buist MR, et al. The efficacy of hormonal treatment for residual or recurrent low-grade endometrial stromal sarcoma. A retrospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 144: 80– 84.

Biz; 21 yaşındaki bir kadında, miyomektomi operasyonu sonrası tanı alan nadir bir uterin neoplazm, düşükdereceli endometriyal stromal sarkom vakasını tanımladık. Kadir Güzin Ayşe Yiğit Selim Afşar Erdem Özerden Soner Doğanyılmaz Berrin Güçlüer, "A young patient with low grade Endometrial Stromal Sarcoma”", Türkiye Klinikleri Journal of Gynecology and Obstetrics (ISI) , P 407 -410. pp. , 2010 , DOI: 1300 -0306

Uterin sarkomlar: histolojiye göre prognozları HİSTOLOJİ PROGNOZ Endometriyal Stromal sarkom Düşük grade Adenosarkom İYİ Leiomyosarkom KÖTÜ Yüksek grade undiferansiye sarkom Aşırı sarkamatöz büyümesi olan adenosarkom ÇOK KÖTÜ

Özet LMS VE ESS da lenf diseksiyonu standart değildir. Postoperatif RT lokal kontrolü artırdığı, nüks için gecen süreyi uzattığı, ancak sağ kalımı değiştirmediği bildirilmiştir. Kemotrapide en etkin ajan doxorubisin olup tek ajan yerine gemsitabin ile kombinasyonu daha iyi sonuçlar vermektedir Son zamanlarda trabektadin ile yapılan çalışmalar bu kombinasyona eklenmesinin yararlı olabileceğini ortaya koymuştur. LG-ESS’ler KT den fayda görmemektedirler. Bu tm ler Hormon rec + olduklarından hormonal tedaviden yarar görürler. Hormonal adjuvan tedavi LG-ESS’de tüm evrelerde verilebilir. HG-ESS, LMS gibi değerlendirilmelidir.