Kontrola ciklusa antagonistom Gn RH ISKUSTVO IZ 200

Kontrola ciklusa antagonistom Gn. RH - ISKUSTVO IZ 200 CIKLUSA s Cetrorelixom Velimir Šimunić Boris Poljak Danko Dobec, Sanda Varga Pavle Romac, Ana Marija Baranović Poliklinika IVF Poliklinika CITO Brijuni, 2011.

Uzroci neplodnosti u kojih se koristi stimulacija ovulacije • patologija jajovoda i zdjelice 35% • muška neplodnost 35% • Idiopatska neplodnost 10% svi uzroci 60 -70% • ostalo 5% • anovulacije 15% IVF - MPO 100% 80% stimulacija ovulacije preduvjet uspješne MO • dob • normo R • poor R • high R

Stimulacija ovulacije za IVF/ART: ISMAAR Consensus P. F R I E N D L Y • prirodni ciklus • modificirani prirodni c. • blagi IVF • reducira distres višeplodne TR, OHSS • niža cijena • bolja kvaliteta • oocita, embrija • receptivnost END. • standardni / konvencionalni IVF • kontrola ciklusa koterapija • kompetentne oocite • kvalitetniji embriološki postupci • SET / DET • bolji rezultati • manje rizika Pelinck, HR, 2006. Heijnen, Lanc, 2007. Nargund, HR, 2007.

Blaži IVF protokoli: Redukcija aneuploidije biopsija embrija → FISH Klasični Oocita IVF Blaži protokoli 8, 2 Embrija / pacijent 12, 1 6, 5 E – normalna morfologija 35% 51% E – kromos. abnormal. 73% 55% E – kromos. normal. (No) 1, 8 Br. /% 8, 2 3, 9 1, 8 12, 1 8, 2 6, 5 3, 9 1, 8 oocite embrija 1, 8 Embrija krom. norm. Baart et al, HR, 2007.

Koterapija antagonistima Gn. RH: Današnje spoznaje • uporaba od 1999. g. / 3. generacija 2002. g. • postižu brzu i reverzibilnu supresiju LH • veća učestalost prijevremenih LH skokova • rana aktivnost endogenog FSH • promjene gonadotropina - ne utječu na PR • nema hipoestrinizma – niti simptoma ↓E 2 • stimulacija ovulacije je jednostavnija i kraća • niža doza FSH • trajanje ciklusa kraće / brže ponavljanje • finalno sazrijevanje oocite → agonisti (bolus) umjesto HCG • za prevenciju OHSS • ista učestalost spontanih pobačaja

Koterapija antagonistima Gn. RH: Usporedba s agonistima • Brojna kontrolirana istraživanja, RCT, metaanalize i Cochrane s. r. su pokazala da uz antagoniste Gn. RH bilježimo: • kraće korištenje gonadotropina (FSH) – 1– 2 dana • manje amp. FSH 4 -6 amp. 15 -20% ↓ • ciklus s agonistima 2 tjedna duže terapija • manje dobivenih oocita / diskordinantni rast folikula 1 -3 • ali i manje cističnih folikula • manje embrija - 1, 5 • podjednako urednih TR i djece – OR 0, 90 – 0, 99 • značajno manje OHSS – RR 0, 61 / OR 0, 46 ↓ 39 – 54% Ludwig, 2001. Griesinger, 2006. Al-Inany, 2006. , 2007. Kolibianakis, 2006 Tarlatzis, 2005. Haouzi, 2009. Al-Inany, 2011.

Agonisti / Antagonisti Gn. RH: usporedba I Cochrane SR 29 – 41 studija (6571 pac. ) Uredne kliničke TR 0, 93 Cetrorelix CI 0, 73 – 1, 19 0, 99 Fleksibilni prot. CI 0, 80 – 1, 23 0, 87 Fiksni prot. CI 0, 71 – 1, 06 0, 90 Blagi prot. CI 0, 74 – 1, 18 0, 94 IVF CI 0, 71 – 1, 26 0, 91 PCOS CI 0, 67 – 1, 22 0, ¸ 89 Sve žene CI 0, 65 – 1, 23 Nema razlike 0, 5 0, 6 0, 7 0, 8 Bolji agonisti 0, 9 1 1, 2 SZ OR 1, 3 Bolji antagonisti Al-Inany, et al. , CSR, 2011.

Antagonisti / Agonisti Gn. RH: usporedba II 0, 43 OHSS PCOS Komplikacije CI 0, 33 – 0, 57 0, 25 CI 0, 14 – 0, 45 0, 62 Odustajanje CI 0, 41 – 0, 92 0, 76 Odustajanje poor R CI 0, 56 – 1, 03 0, 96 Ab. spont. CI 0, 70 – 1, 31 Antagonisti SZ manje • OHSS • odustajanja 0, 2 0, 5 Bolji antagonisti 1 1, 2 1, 3 Bolji agonisti Al-Inany, et al. , CSR, 2011.

Antagonisti Gn. RH: Receptivnost endometrija • usporedba endometrija u fazi CL antagonisti/PC • UZV osobine endometrija – debljina, izgled • histološko datiranje endometrija (Noyes – 1950) • ER i P 4 R ekspresija – imunohistokemija • pojava pinopoda – scanning elektronski mikroskop • izolacija RNA i hibridizacija • nema poremećaja u razvoju endometrija • promjene endometrija bliske PC / lošiji učinak agonisti Simon et al, HR, 2005. Haouzi, HR, 2009.

Antagonisti Gn. RH: Prednosti kod PCOS / high responders • korištenje blagih protokola, adjuvantna th. • fleksibilni protokoli s antagonistima Gn. RH • mogućnost poticaja ovulacije bolus agon. Gn. RH • 50% manji rizik OHSS • antagonistima Gn. RH se ne može u potpunosti izbjeći rizik OHSS Griesinger, RBO, 2006. Laines, HR, 2010.

Koterapija antagonistima Gn. RH: Indikacije / uporaba • stimulacija ovulacije • stimulirani ciklus IVF/ICSI • stimulirani ciklus IUI / temp. snošaj • modificirani prirodni ciklus • blagi protokol stimulacije ovulacije • ciklusi s Clomiphenom / Letrozolom • normoresponders • PCOS • low responders Antagonisti Gn. RH: • multidose fiksni protokol • multidose fleksibilni protokol • single dose - depo

Antagonisti Gn. RH: porast uporabe 70 % pac. 68% • 4500 ciklusa / USA 60 Danas 30 -40% ciklusa 50 43% 38% 40 > 40 g 30 40 g 20 15% 10 < 40 g 40 g 2001. g. 2005. g. Reh, F. St. , 2010.

Stimulacija ovulacije: čimbenici koji utječu na uspjeh i odabir protokola • dob žene • volumen jajnika • m. ciklus • AFC – rezerva jajnika • prijašnji postupci • BMI - debljina • razina hormona • pušenje • FSH, E 2, Inhibin B (bazalno) • AMH • LH • Progesteron • PRL / TSH

Antagonisti Gn. RH: Protokoli prema razini AMH • 2 IVF centra / 35 i 37 g. ž. / isti BMI • uz agoniste – prosječna doza r. FSH → 2925 (39 amp) / više oocita i krio • uz antagoniste – prosječna doza r. FSH → 2737 (36 amp) / 3 dana kraće A Stimulacija (dana) 14 25, 7% Odustajanje (cikl) % 25, 7% Oocita (br) Trudnoća / ET OHSS H 5 -15 pmol/L Agon. Antagon. Agon. Ishod Zamrzavanja M % 5 1, 4% 11, 1% 0 15 pmol/L Agon. Antagon. 10 14 11 13 9 8, 2% 2, 3% 0 2, 7% 2, 9% 10 6 14 10 10, 1% 0 18, 2% 0 3 0 18, 7% 34, 6% 18, 7% 0 antagonisti: - bolji u poor R i high R - značajno manje OHSS - značajno manje odustajanja 2% 33, 8% 40, 1% 0 13, 9% 63, 6% 0 agonisti - normo R isti uspjeh s 6 i 10 oocita Nelson et al, HR, 2009.

Antagonisti Gn. RH: Novije studije STUDIJA AGONISTI ANTAGONISTI ENGAGE st. Devroey, 2009. N=1506 TR/ET OHSS Engel, 2006. DIR – N=9564 TR/ET 37, 8% 36, 1% Alviggi 2006. N=133 TR/ET 23% 27% Kim 2009. N=82 TR/ET 25% 22/33% + OHK Berina 2009. N=113 Yarelli, 2009. N=1383 TR/ET IR 43, 8% 4, 1% 32% + visoka doza r. FSH 9, 8% TR 29, 4% • NR – normoresponders • PR – poor responders • IR – implantation rate • TR – trudnoća • ET – embrio transfer 28% 14, 5% + Letrozol 31, 4% NR • iste osobine • isto oocita PR • iste osobine • st. bez značajnosti

Antagonisti Gn. RH: razlozi za primjenu u RH Posebnosti MO u Hrvatskoj • 6 besplatnih postupaka IVF-a bez obzira na dob žene • 20% pacijentica 40 g. • 30% žena s PCOS Preporuke HDHR • koristiti blaže i jednostavnije protokole • smanjiti visoku stopu OHSS → 5, 2% • poboljšati i izjednačiti uspješnost • skratiti period edukacije Kod IUI / AIH prednost uporabe Cetrorelixa TR OR 1, 56 Kosmas, 2008.

POLIKLINIKA IVF – POLIKLINIKA CITO 2010. G. Koterapija antagonistima Gn. RH 182 pacijentice / parova • mlađe žene 34, 2 g. • normoresponders – 67% • ranije obrada: BMI, AFC, FSH, AMH, volumen jajnika FSH + CETRORELIX + HCG

Antagonisti Gn. RH: protokol stimulacije ovulacije Multidose fleksibilni protokol HCG • CRINONE • UTROGESTAN HCG ag Gn. RH CETRORELIX 0, 25/dn 75 -375 i. j. FSH 150 -225 i. j. /dn 2 3 • UZV 4 5 podesiti dozu 6 7 8 UZV f→ 14/15 mm H H 9 10 11 f→ 17 -19 mm 12 13 OPU 14 Dani ciklusa ET H modif. /Devroey et al, 2009.

Koterapija antagonistima Gn. RH: naši rezultati • retrospektivna analiza 182 pacijentice (ciklusa) • žene ≤ 38 g. Pacijentice n=182 (osobine) broj / raspon / % Dob (g/raspon) 34, 9 (23 -38) 34, 2 (23 -38) BMI (kg/m 2) 25, 3 (4, 1) Primarna neplodnost 126(69, 2%) 126 Trajanje neplodnosti (g) (2 -8) 5, 7 (2 -8) Uzrok neplodnosti • muški f. 102(56, 0%) 102 • tube (21, 9%) 3939(21, 9%) • endometrioza (9, 3%) 1717 (9, 3%) • idiopatski (13, 1%) 2424(13, 1%) • kombinirano (36, 2%) 6666(36, 2%)

Koterapija antagonistima Gn. RH: osobine pacijentica Br. (%) SD / raspon Normoresponders Low responders PCOS – HR 121 (66, 5%) 26 (14, 3%) 35 (19, 2%) BMI 25 kg/m 2 Pušenje duhana 25 (13, 7%) 44 (24, 2%) Dosadašnji IVF 2, 1 (0 -4) Bazalni FSH (n=78) IU/L Bazalni AFC (n=78) 11 mm - oba jajnika 7, 3 (2, 8) 11, 3 (5, 7) • Isključene su pacijentice u visokom riziku za OHSS, endometriom ≥ 3 cm, ponavljanim purerespons (uz optimalan protokol)

Antagonisti Gn. RH: IVF/ICSI postupci broj (%) • ciklusa 182 • aspiracija (OPU) 175 • ICSI 106 (60, 1%) • embrio transfera (ET) 170 • zamrzavanja oocita 55 (31, 4%) • zamrznutih oocita 224 • ag Gn. RH za ovulaciju (bolus) 17 (9, 3%) • zamrzavanje embrija 4 (2, 2%) 96% 93, 4%

Antagonisti Gn. RH: stimulacija ovulacije Broj – prosjek FSH IU / amp. 1743, 5 (23, 2) Cetrotide amp. 3, 85 (3 -7) dana stimulacije 8, 9 (6 -13) E 2 / dan HCG-a pg/ml 1765 (825 – 4860) Sono AVC 8, 6 1, 6 -4, 2 ml broj folikula volumen fol. Broj oocita Zrele oocite 6, 1 (1 -18) 4, 8 (78, 7%) Embrija u ET 1, 9 raspon 12 -44 • oplodnja ograničena na maksimalno 3 oocite

Antagonisti Gn. RH: uspješnost liječenja IVF/ICSI n= 182 broj i % Aspiracija (OPU) Embrio transfera (ET) 175 170 Trudnoća (TR) - po ciklusu - po ASP - po ET 75 41, 2% 42, 8% 44, 1% Višeplodne TR Ab. spont. OHSS (II/III) 19 (25, 3%) 13 (17, 3%) 3 (1, 7%) 93, 4%

Antagonisti Gn. RH: razlika dvaju centara CITO n=88 IVF n=94 FSH (IU) Cetrotide 0, 25 / amp OOcita (prosjek) ICSI Oplodnja 2017 3, 24 6, 9 71, 5% 78% 1470 4, 4 5, 2 51, 2% 79% Zamrzavanje (oocita) pac. Embrio transfera (% cikl. ) 46, 6% 84 (95%) 16, 3% 86 (91, 5%) TR kliničke / ET 41 (48, 8%) 34 (39, 5%) Višeplodne TR Ab. Spont. OHSS 12 (29, 3%) 8 (19, 5%) 1 (1, 2%) 7 (20, 6%) 5 (14, 7%) 2 (2, 1%) Sekundarni ICSI / TR / % 12/4 (33%) 4/1 (25%)

Antagonisti Gn. RH: ZAKLJUČCI O CETROTIDU ü Učinkovitost antagonista je nedvojbeno dokazana ü Povoljan odabir kontrole ciklusa – blaži protokoli § široka mogućnost primjene § kraća stimulacija – manje gonadotropina § manje distresa pacijenata ü Mogućnost prevencije OHSS § bolus agonistima Gn. RH / umjesto HCG ü Niska stopa OHSS / ab. spontaneus ü Visoka uspješnost IVF / ICSI / IUI § nema poboljšanja uz dodatak LH / isto uz r. FSH i HP HMG ü Optimalan odabir za normoresponders § ali i kod PR / HR (PCOS) § u PR nije dokazano poboljšanje ü Predlažemo korištenje antagonista Gn. RH § u barem 50% pacijentica ü Manje TR uz predtretman s OHK