KONGENITALNA ADRENALNA HIPERPLAZIJA Miroslav Dumi professor emeritus Uvod

KONGENITALNA ADRENALNA HIPERPLAZIJA Miroslav Dumić professor emeritus

Uvod n Kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH) – skupina autosomno-recesivnih bolesti u kojih dolazi do poremećaja u sintezi kortizola u kori nadbubrežnih žlijezda n Nedostatak 21 -hidroksilaze (21 -OHD) – 90 – 95% n Incidencija klasičnog KAH-a 1: 15000 n Češći u nekim etničkim skupinama (Yupic Eskimi 1: 280, Brazil 1: 7500, Filipini 1: 7000) n Hrvatska 1: 14403 n Učestalost nosioca mutacije za klasičnu KAH-u 1: 60 n Incidencija NC 1: 1000 najčešće među Aškenazi Židovima (1: 27)

ACTH - 21 hidrokislaza - 11 hidrokislaza MINERALOKORTIOKOIDI GLUKOKORTIOKOIDI SPOLNI HORMONI

Klinička slika n Klasični KAH zbog nedostatka 21 -OH 1. Gubioci soli (engl. «salt wasting» , SW) 2. Jednostavna virilizirajuća forma (engl. «simple virilising» , SV) n Neklasični oblik (engl. «nonclassical CAH» ) NK

Laboratorijski nalazi 21 OHD n Biokemijski nalazi o o 17 - hidroksiprogesteron (17 -OHP) androgeni aldosteron Na, K reninska aktivnost u plazmi (RAP(

Kliničke posljedice 21 -OHD – – – Adrenalna insuficijencija Dvosmisleno spolovilo Lažni preuranjeni pubertet Nizak rast Neplodnost

Genetika KAH-a Kromosom 6 6 p 21. 3 A C TNF B C 2 BF CYP 21 P Ex 1 CYP 21 A 2 Ex 3 Ex 4 DR C 4 B C 4 A Ex 5 Ex 6 DQ CYP 21 A 2 Ex 7 Ex 8 Ex 9 Ex 10

Genetika KAH-a n 90% mutacija posljedica rekombinacije CYP 21 A 2 i CYP 21 P q Do danas opisano preko 100 različitih mutacija gena CYP 21 A 2

Korelacija genotipa i fenotipa Grupa Mutacije Aktivnost enzima 21 -OH Očekivani fenotip Null Del, Konv, Ex 8 R 356 W, Ex 8 Q 318 X, Ex 6 klaster, Ex 10 R 426 H % 0 SW A I 2 G/I 2 G/ Null % 2> SW B Ex 4 I 172 N/bilo koja % 5 – 2 SV C Ex 1 P 30 L/bilo koja 5% ≤ SV/NK

Liječenje KLASIČNI OBLICI – glukokortikoidi + (mineralokortikoidi( n. Hidrokortizon 10 -15 mg/m 2/dan u 2 -3 doze nsuprafiziološke doze glukokortikoida za supresiju adrenalnih androgena nodrasli: q prednizon 5. 0 – 7. 5 mg/dan, deksametazon 0. 25 – 0. 5 mg/dan cilj: adekvatna, ali ne potpuna supresija adrenalnih androgena– rizik jatrogenog Cushingovog sindroma n. Fludrokortizon (Astonin) 100 – 200 μg (veće doze u dojenačkoj dobi) q cilj: normalizacija RAP-a ndojenčad 1 -2 g Na. Cl/dan, nakon 6 -12 mjeseci bolesnici sami reguliraju unos soli NEKLASIČNI KAH nliječenje bolesnika sa simptomima hiperandogenizma

Liječenje u stanjima stresa n 2 -3 x veća doza u stanjima stresa (febrilitet, trauma, operacije) q q n Ne povećava se doza u emocionalnom stresu ili tjelesnom naporu NKKAH povećanje doze samo ako je zbog terapije nastupila jatrogena adrenalna insuficijencija Adrenalna kriza q q Hidrokortizon i. v. ili i. m. 50 -100 mg/m 2 svakih 4 -6 h 10 -20 ml/kg 5 -10% glukoze i. v. kroz 1 -2 h, potom 0. 9% Na. Cl 1. 5 -2 x dnevne potrebe

• Kirurško – Resekcija klitorisa – Vaginoplastika

Prenatalna dijagnostika i terapija Nakon poroda potvrda/praćenje (sva novorođenčad) 1. KLINIČKI – porođajna masa i duljina, opseg glave, praćenje razvoja, klinički status 2. HORMONSKI – mjerenje koncentracija 17 -OHP; elektroliti i RAP u oboljele novorođenčadi 3. MOLEKULARNO – uzorak krvi (periferna krv) za analizu mutacija

Neinvazivna prenatalna dijagnostika • Od 7. tjedna gestacije – optimalna koncentracija fetalne DNA u majčinom krvotoku • Određivanje spola djeteta – potreba za prenatalnim liječenjem • Istraživanja mutacija na fetalnoj DNA istraživanja

Trudnoća i KAH • Informiranje o bolesti i genetski savjet • AR nasljeđivanje 25% za rađanja bolesnog djeteta u rizičnoj obitelji Majka bolesnica poznat 50% nepoznat 1: 120 Genotip oca?

• Teže zatrudne i veća je učestalost pobačaja posebno žena sa SW oblikom bolesti • Smanjana spolna aktivnost (nezadovoljne izgledom, smanjena želja za majčinstvom, bol( • Suženi introitus • Kronična anovulacija • Povećane koncentracije progesterona (slabija kvaliteta cervikalne sluzi, otežana penetracija spermija i implantacija(

Liječenje • Aromataza u placenti konvertira androgene u estrogene i štiti fetus od izlaganja androgenima in utero • 11 -beta HSD u placenti inaktivira glukokortikoide, hidrokortizon, pronizon i prednizolon (ne deksametazon( Praćenje trudnoće • Klinički status • Androgeni, elektroliti, RAP (17 -OHP i progesteron nepouzdani parametri( • Po potrebi povećati dozu • Češći gestacijski dijabetes

Porod • Carski rez (androidni pelvis, cefalo-pelvična disproporcija( • 50 -100 mg hidrokortizona svakih 4 -6 sata i. v. (od početka porođaja do 6 -12 sati nakon porođaja(

Novorođenče • 17 -OHP trećeg dana života • Mutacije gena CYP 21 A 2