Komplex rklds Dr habil Khidai Lszl SE Genetikai

Komplex öröklődés Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2018.

§ Kromoszómális betegségek § Monogénes megbetegedések § Poligénes megbetegedések § Szomatikus sejtek genetikai elváltozásai § Mitochondriális betegségek

§ Nemre korlátozódó öröklődés az adott bélyeg mindkét nem genotípusában jelen van, de csak az egyik nemben expresszálódik. Pl. szőrzet, menstruáció, medence méret

§ Részleges nemhez kötöttség X és Y krsz. pszeudoautosomális régiói közötti crossing over X Y X X

§ Nem által kontrollált öröklődés Az adott jelleg mindkét nemben megjelenik de különböző módon és mértékben Normális bélyegek: Betegségek: Hang mélység-magasság Köszvény 80% Ffi Nyúlajak-farkastorok Kopaszodás KK+ K +K + Ffi-kopasz (androgének) Anencefália - Nők Spina bifida Nő – norm. Ffi és Nő - kopasz

Fenotípus = Genotípus + Környezeti hatások Poligénes – több gén felelős a jelleg kialakításáért Multifaktoriális – több gén + környezeti hatások

Genetikai meghatározottság vizsgálata Családfa-analízis A betegség előfordulási gyakoriság összehasonlítása családon belül és a populációban Örökletesség (Hereditabilitás) A betegség kialakulásáért felelős genetikai faktorok és környezeti faktorok aránya Iker-vizsgálatok Kvantitatív jellegek Concordancia-discordancia Környezeti hatások – szétválasztott ikrek

Családfa-analízis fő szempontjai § Vertikális – horzontális dimenziók § Szülők § Biokémiai – Immunológiai markerek § Molekuláris genetikai markerek § A betegség típusa § Speciális szempontok ØIkrek ØVérrokonok közötti házasságok ØRagadvány nevek § Etikai kérdések

x x x x x Anya testsúlya Szabad párválasztás Utódok testsúlya Beltenyésztés x Utódok testsúlya Heritabilitás x x x x x Anya testsúlya

Heritabilitás h 2 b = r b = gén-frekvencia r = rokonsági fok (1/2; 1/4; 1/8)

Populáció eloszlása Nagyhatású – major – gének „diszkontinuus” eloszlás Kishatású – minor – gének „kontinuus” eloszlás

Monogénes öröklődés: 1 gén Major génes Minőségi jellegek öröklődése Poligénes öröklődés: Több gén Minor génes Mennyiségi jellegek

Poligénesen öröklődő tulajdonságok eloszlása Normál-eloszlás: nincsenek jól elkülönülő fenotípusok (pl. testmagasság) Diszkontinuus: jól megkülönböztethetők egyes fenotípus-beli eltérések (pl. diabetes)

Minor gének – Normál eloszlás § Testmagasság § Testsúly § IQ § Vvt. méret § Vérnyomás IQ = Mentális kor Testi kor

Testmagasság § Testmagasság – (<10 gén) – környezeti hatások - ld. akceleráció Apa – Fiú testmagasság viszonya számított mért Testmagasság - Fiú Testmagasság -Apa Eloszlás 2 gén esetén

Testsúly Gének Környezeti tényezők Pl. táplálkozás Hasonlóság: utód /anya > utód /apa

A bőrszín öröklődése (1) 1913 Davenport 2 feltételezett gén: A – fekete; B - fehér AB Ab a. B ab AB AABb Aa. BB Ab. Bb Ab AABb AAbb Aa. Bb Aabb a. B Aa. Bb aa. BB aa. Bb ab Aa. Bb Aabb aa. Bb aabb Több bőrszín mint amennyi számított variáció !

Bőrszín öröklődése (2) Elméleti eloszlás több gén esetében

Bőrszín öröklődése (3) A bőr színét befolyásoló tényezők: melanin, hemoglobin, karotin tartalom Egyéb tényezők: UV megvilágítás intenzitása kapillárisok denzitása és dilatáltságuk foka Genetikai háttér: Melanin tartalom - 3 -6 gén - 12< allél - nincs domináns allél (!)

Diszkontinuusan öröklődő poligénes jelleg/betegség Congenitális (veleszületett) malformációk: Nyúlajak, Farkastorok Csípőficam Veleszületett szívhiba Velőcső-defektusok Pylorus-stenosis

Számos felnőttkori betegség poligénes / multifaktoriális: Rheumatoid arthritis Epilepsia Gyomorfekély Schizophrenia Diabetes mellitus Mániás-depresszió Magas-vérnyomás bet.

Ikrek Egypetéjű Kétpetéjű 1 ikerszülés / 80 szülés Frekvencia eltérő egyes populációkban: Pl. USA 1. 1 - 1. 2% Európa 1. 4 - 1. 6% Nigéria 2. 2 - 4. 5% DE: Japán 0. 4 – 0. 7% Befolyásoló tényező: anya kora 35 -40 éves

Egypetéjű, monozygotikus ikrek: § Egy zygótából alakulnak ki § Elkülönülésük az embryonális élet első 14 napjában történik Kétpetéjű, dizygotikus ikrek: § Két petesejt termékenyül meg § Két amnion § Két chorion

Monozygotikus ikrek placentalis membránjai 25% Ik 1 Ik 2 Diamniotikus, monochorionikus 75% MZ Ik 1 Ik 2 Diamniotikus, dichorionikus MZ Ik 1 DZ Ik 2 Monoamniotikus, monochorionikus

Concordancia fokok: MZ DZ 100% mint testvér Kromoszómális 100% mint testvér Poligénes <100% mint testvér Testi-sejt mint testvér Egygénes Mitochondriális 100%

Jelleg/Betegség - Ikrek Vércsoport Szemszín Dongaláb Schizophrenia Diabetes MZ [%] DZ [%] 100 99 42 69 65 66 28 5 10 18

Ujjlenyomat Szülő – gyermek Anya – gyermek Apa – gyermek Anya – Apa Fiú és lánytestvérek Egypetéjű ikrek Kétpetéjű ikrek Korreláció Elméleti érték 0. 48 0. 49 0. 05 0. 95 0. 49 0. 5 0. 0 0. 5 1. 0 0. 5

Elválasztott ikrek Jelleg H 2 Intelligencia Problémamegoldó gondolkodás Beszédkészség Emlékezőképesség Viselkedésbeli jellegek 0. 70 0. 62 0. 55 0. 52 0. 5 -0. 7

Heritabilitás (H) „H” az örökletesség mértékét fejezi ki Számítása: H= DZ 2 - MZ 2 DZ 2 2 = variancia H= 0 Nincs genetikai meghatározottság H= 1 100%-ban gének határozzák meg, a környezetnek nincs hatása

Multifaktoriális öröklődés Poligénes + Környezeti hatások Nemek közötti eltérés: ffi Pylorus stenosis Dongaláb Spina bifida Anencephalia Csípőficam > > < < < nő arány 0. 78 0. 67 0. 41 0. 32 0. 25

Genome wide association studies (GWA) Low-frequency variants

Multifaktoriális jellegek/betegségek Pylorus stenosis: 5 ffi : 1 nő Azonban a betegség incidenciája jelentősen nagyobb az érintett NŐK családtagjai között ! ffi 10 x ffi 35 x nő nő 20 x nő 70 x !

Multifaktoriális jellegek analízise § Kapcsoltság vizsgálata § „Sister-brother” vizsgálatok § Asszociáció analízis § Mutáció vizsgálat

Multifaktoriális öröklődés – Betegségek – Rokonok rizikója Frekvencia a populációban csökken Rokonok közötti rizikó nő A betegség súlyossága nő Rokonok közötti rizikó nő Érintettek nembeli megoszlása azonos Rokonok közötti rizikó fokozott

Multifaktoriális-Kvantitatív-Kontiuus § Itt nem érvényesül az „I/0” törvénye. Küszöb § Mégis vannak betegek és egészségesek ld. spina bifida, farkastorok Jelleghordozók Genetikai terheltség foka A jelleg egy ú. n. küszöb-érték feletti esetekben jelentkezik csak

Nyúlajak és farkastorok A kisaktivitású és normális aktivitású gének száma közötti egyensúly meghatározó egészséges nyúlajak farkastorok Farkastorok: fej, nyelv és szájpad növekedése

Rizikó első-fokú rokonság esetén Populáció átlaga Küszöb Elsőfokú rokonok átlaga Jelleghordozók Genetikai terheltség foka Küszöb Normál populáció Elsőfokú rokon Rizikó Genetikai terheltség foka A küszöb helyzete marad, azonban a rokonok genetikai terheltsége fokozódik – ezért a populáció nagyobb részében manifesztálódik a jelleg/betegség.

Genome wide association studies (GWA) Gén-hálózatok

Kópia-számbeli eltérések

Manhattan plot

Epigenetikus hatások

J. S. Bach (1685 -1750)

Galton (1822 -1911) Darwin (1809 -1882)

Hemingway Van Gogh Mahler Mániás-depresszió Schumann Woolf Poe

Schumann munkássága és betegségének stádiumai

Mitochondriális öröklődés § A megtermékenyítés során a spermiumnak rendszerint csupán a feji része kerül be a petesejtbe § A nyaki részben lévő – apai mitochondriumok – nem kerülnek be, vagy kiökődnek. § mt. DNS anyai eredetű § homoplazmia a sejtekben lévő mt. DNS genetikailag egyforma § pont mutációk hatására „kevert” mt. DNS tartalom alakul ki ez a heteroplazmia

mt-DNS § Gyűrű alakú , 5 – 10 kópia/Mch. § 20 Mch gén ismert, mely Mch fehérjéket kódol § Nincsenek intronok § Kevés szabályozó génje van § Nincsenek hisztonok § Replikáció, transzkripció, transzláció megtalálható § 22 t. RNS, 2 r. RNS

Az emberi mt-DNS r. RNS Cyt b ND 1; 2 ND 3 -6 I. II. ATP-syntase

mt. DNS mutációi § mt. DNS gének duplikációi § t. RNS és r. RNS gének defektusai § missense mutációk – respiratorikus lánc enzimeinek érintettsége

Mitochondriális betegségek Cardiomyopathia Diabetes Süketség Ophthalmoplegia (Kearns-Sayre sy. ) N. Opiticus neuropathia (Leber) Encephalomyomathia (MELAS) Myocloniás epilepsia Myopathia Pancreas sy. Retinitis pigmentosa t. RNS dupl. ; t. RNS r. RNS, t. RNS dupl. , t. RNS ND t. RNS, COX III dupl. ATP-ase

Mitochondrium - Diabetes

Mch myopathia Egyetlen köteg Kóros Mch Kristály kötegekkel Számos köteg Kóros Mch tömeg

Mch-betegségek közös jellemzői § Az oxydatív foszforiláció érintettsége – ATP szintézis csökkent volta egyes szerveket/szöbveteket eltérően érint (érzékeny: agy, szív, izom) § Az életkor előrehaladtával súlyosbodnak a tünetek § Eltérés szövetek között a heteroplasmia miatt § Kifejezetten nagy deletiok nem öröklődnek - szelekció

mt. DNS öröklődése Hae II restrikciós enzim polimorfizmusa a mt. DNS-ben

mt. DNS – Igazságügyi-orvostan Ugyanazon családban kb. 30 generációig a mt. DNS identikusnak tekinthető

Thomas Jefferson Y-krsz, mt-DNS

Populáció genetika alapjai A gének relatív frekvenciája konstans AA + Aa + aa p 2 2 pq q 2 A=p B=q p+q=1 A p a q A p AA p 2 Aa pq a q Aa pq aa q 2 Hardy-Weinberg szabály

Idézett irodalom és képanyag: Human pedigree analysis 2 – www. ucl. ac. uk/~ucbhjow/b 241/mendel_2. html Chromosomal Mosaicism – www. medgen. ubc. ca/wrobinson/mosaic/upd. html Mitochondrial Inheritance – www. ich. ucl. ac. uk/cmgs/mitinh 1. html Mitochondrial Mutation Analysis – www. emory. edu/WHSC/GENETICSLAB/dna/mito. html Forensic Use of Mitochondrial DNA – www. people. virginia. edu/~rjh 9 u/mitodnaforensic. html Pedigree of Mitochondrial Inheritance – www. people. virginia. edu/~rjh 9 u/mitoped. html Douglas C. Wallace: Mitochondrial Diseases in Man and Mouse Science, 283: 1482 -88 (1999)

Idézett irodalom és képanyag: Polygenic Inheritance – www. usesk. ca/biology/rank/text/polygenic. html Human genetics – Multifactorial Inheritance – www. uic. edu/classes/bms 655/lesson 11. html www. kursus. kvl. dk/shares/vetgen/_Popgen/genetics/1/1/sld 009. html Multifactorial Inheritance – www. shef. ac. uk/~smtv/2000/gen 0427 c. html