KOMPLEMENT RENDSZER Genetikai Sejt s Immunbiolgiai Intzet Semmelweis

KOMPLEMENT RENDSZER Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

Patogének eltávolításában alapvető szerepet tölt be a KOMPLEMENT RENDSZER - ősi (puhatestűektől) - nem antigénspecifikus (természetes) - végrehajtó humorális rendszer (kiiktat) - főleg extracelluláris patogének ellen (baktériumok, gombák, egysejtű kórokozók)

Szolubilis plazmafehérjék Fő tagjai olyan proenzimek, amelyek egymást láncreakciószerűen aktiválják egy aktiválódott molekula a rendszer számos következő tagjának aktiválódását váltja ki : amplifikáció

Szolubilis plazmafehérjék inhibitorok receptorok

Központi szerep: C 3 aktiválása C 3 konvertáz C 3 a C 3 b kulcslépése minden komplement által mediált folyamatnak

klasszikus Az aktiválódásnak három lehetséges útját ismerjük lektin alternatív Ig. M spontán Korai események központi szerep: C 3 konvertáz A komplementrendszer háromféle módon fejti ki hatását: A patogének lízise Opszonizáció Gyulladás serkentés

Opszonizáció: C 3 b lerakódás Fagocitózis elősegítése Gyulladás: Érpermeabilitás növekedés, Fagociták kemotaktikus odavonzása Sejtlízis: Transzmembrán csatorna (MAC) kialakítása

A C 3 konvertáz keletkezésének módjai klasszikus lektin C 3 b alternatív

Ig. M-pentamer a patogén felszínén Patogén felszín Ig. G-k közel egymáshoz Patogén felszín C 1 q + C 1 r, C 1 s Patogén felszín

Initiation classical pathway (animation) http: //student. ccbcmd. edu/courses/bio 141/lecguide/unit 4/innate/c 3 case. html

C 1 s C 4 b+C 4 a b C 1 s C 2 a+C 2 b a C 4 b+C 2 a C 2 a. C 4 b Patogén felszíne a C 3 b+C 3 a klasszikus C 3 konvertáz

Classical pathway (animation) http: //student. ccbcmd. edu/courses/bio 141/lecguide/unit 4/innate/c 3 case. html

2. ALTERNATÍV AKTIVÁCIÓ C 3 b spontán keletkezik H 2 O D-faktor Alternatív C 3 konvertáz C 3 b+B C 3 b. Bb B B C 3 b+C 3 a C 3 CC 33 b D C 3 b BBb C 3 a D C 3 b C 3 C 3 b Patogén felszín Amplifikációs hurok Bb

3. LEKTIN KÖZVETÍTETT AKTIVÁCIÓS ÚT mannóz kötő lektin (MBL) = PRR MBL a patogén sejtfelszíni mannóz tartalmú fehérjéihez köt MBL+ MASP (MBLassociatedserineprotease) C 2 b C 2, C 4 C 2 a. C 4 b C 3 b Klasszikus C 3 konvertáz

Szerkezeti és funkcionális homológia MBL-MASP komplex és C 1 komplex közt Baktérium Mannóz kötő lektin Antigén-antitest komplex

KORAI ESEMÉNYEK Klasszikus Lektin Baktérium felszín Alternatív Amplifikációs hurok Baktérium felszín

MHC III génrégió: C 3 konvertázok C 4 b C 4 a B-faktor C 2

C 5 konvertáz KÉSŐI ESEMÉNYEK C 5 b C 5 konvertáz

patogén MAC lízis

2. Fő hatás: OPSZONIZÁCIÓ Korai események eredménye: C 3 b lerakódások C 3 b CR 1 (C 3 b receptor) Kovalens!! tiolészter kötés C 3 b, C 4 b

baktérium Komplement receptor

KOMPLEMENT RECEPTOROK (CR) - immunkomplexek szállítása CR 1 - fagocitózis

Immunkomplexek feloldása és eliminációja

- B-sejt kostimuláció (pozitív) antigén Komplement fragmens CR 2 B-sejt Kostimulációs szignál

szolubilis plazma / integráns membrán fehérjék 1. Kezdeti lépések szabályozása: C 1 inhibitor 2. C 3 konvertáz kialakulásának és működésének szabályozása 3. MAC kialakulásának szabályozása INHIBi. TOROK C 1 inhibitor

C 3 KONVERTÁZ SZABÁLYOZÁSA KLASSZIKUS C 2 a. C 4 b C 4 BP C 3 b+C 3 a ALTERNATÍV C 3 b. Bb C 3 b+C 3 a Hfactor

C 3 b/C 4 b DEGRADÁCIÓJA KLASSZIKUS ALTERNATÍV I Faktor C 3 b C 3 dg C 4 b C 4 d proteolízis Komplement receptorok ligandjai I. C. eltávolítása

Kis komplement fragmensek C 4 a + C 2 b C 3 a C 5 a C 3 a

Kis komplement fragmensek: Gyulladáskeltés Nature Reviews Microbiology 1, 219 -230 (December 2003)

Nature Reviews Immunology 4, 787 -799 (October 2004)

érpálya Lokális gyulladás Szekréció hízósejtek degranulációja szövet Exogén: fertőzés, égés Endogén: intenzív lokális immunreakció génexpresszió www. ag. uidaho. edu/mmbb/kgustin/mmbb 409509/Lectures/Chapter 15. pdf

Leukocitatoborzás megnőtt vérmennyiség Vasodilatatio Érpermeabilitás Leukociták növekedés leukociták, szolubilis faktorok szövetekbe jutnak érfalhoz kötődése Lokális Tünetek: gyors és rövid ideig • • • Duzzanat (oedema) Bőrpír (rubor) Lokális melegérzés (calor) Fájdalom (dolor) (bradikinin) Funkciók kiesése (functio laesia)

A komplementrendszer hatásai Patogének lízise Opszonizáció Gyulladásos reakció Immun komplexek aktiválása eltávolítása

Komplement hiányokból adódó szindrómák HANO (Túl sok C 2 b) Immunkomplex betegségek (Nincs opszonizáció) (nincs immunkomplex szállítás - nincs “clearance”) (gyenge fagocitózis) Ismétlődő bakteriális fertőzések (nincs MAC) Ismétlődő Neisseria fertőzések

Betegségek, amiben a komplement rendszerepet játszik

érpálya Lokális gyulladás Szekréció hízósejtek degranulációja szövet Exogén: fertőzés, égés Endogén: intenzív lokális immunreakció génexpresszió www. ag. uidaho. edu/mmbb/kgustin/mmbb 409509/Lectures/Chapter 15. pdf

A komplement rendszer összeköti a természetes és az adaptív immunválaszt Opszonizáció Immunkomplexek Patogén lízise és apoptotikus testek Kemotaxis eltávolítása Gyulladás Sejt aktiválás B-sejt aktiváció és T-sejt válasz elősegítése