Komplement J Ochotn Komplement systm asi 30 srovch

  • Slides: 52
Download presentation
Komplement J. Ochotná

Komplement J. Ochotná

Komplement § systém asi 30 sérových a membránových proteinů (humorální složka nespecifické imunity) §

Komplement § systém asi 30 sérových a membránových proteinů (humorální složka nespecifické imunity) § složky komplementu jsou v séru přítomny v inaktivní formě § aktivace komplementu má kaskádovitý charakter

§ proteiny komplementu jsou syntetizovány především v játrech, v menší míře také tkáňovými makrofágy

§ proteiny komplementu jsou syntetizovány především v játrech, v menší míře také tkáňovými makrofágy a fibroblasty § hlavní složky komplementu: C 1 -C 9 (ústřední složkou je C 3) § další složky komplementu: faktor B, faktor D, faktor P § regulační proteiny: C 1 -inhibitor, faktor I, faktor H, DAF, MCP, CR 1, C 4 bp, inaktivátor anafylatoxinu, protein S, CD 59 (protektin)

Funkce komplementu § opsonizace (C 3 b, C 4 b) § chemotaxe (C 3

Funkce komplementu § opsonizace (C 3 b, C 4 b) § chemotaxe (C 3 a, C 5 a) § osmotická lýza (MAC C 5 b-C 9) § anafylatoxiny (C 3 a, C 4 a, C 5 a)

Aktivace komplementu § alternativní cesta § klasická cesta § lektinová cesta

Aktivace komplementu § alternativní cesta § klasická cesta § lektinová cesta

Riedemann N. C.

Riedemann N. C.

Alternativní cesta aktivace komplementu § C 3 složka se samovolně štěpí na C 3

Alternativní cesta aktivace komplementu § C 3 složka se samovolně štěpí na C 3 b a C 3 a § C 3 b se kovalentně váže na povrch nějaké částice (vlastní buňku, mikroorganismus) nebo reaguje s vodou a tím se inaktivuje § k navázanému C 3 b se připojí faktor B, který je štěpen faktorem D na Ba a Bb, vzniklý komplex C 3 b. Bb je stabilizován faktorem P (properdin) a funguje jako alternativní C 3 konvertáza

§ C 3 konvertáza štěpí C 3 na C 3 a (chemotaxe) a C

§ C 3 konvertáza štěpí C 3 na C 3 a (chemotaxe) a C 3 b, který se dále váže na povrch částice (opsonizace), nebo dává vznik dalším C 3 konvertázám § z některých C 3 konvertáz vznikají komplexy C 3 b. Bb. C 3 b, které fungují jako alternativní C 5 konvertáza, která štěpí C 5 na C 5 a (chemotaxe) a C 5 b (zahajuje terminální lytickou fázi)

Klasická cesta aktivace komplementu § může být zahájena protilátkami (Ig. G – kromě Ig.

Klasická cesta aktivace komplementu § může být zahájena protilátkami (Ig. G – kromě Ig. G 4, Ig. M) nebo tzv. pentraxiny (CRP, SAP – „proteiny akutní fáze“) § po vazbě protilátky např. na povrch bakterie, dojde ke změně její konformace a odhalení vazebného místa protein C 1(q podjednotku) § C 1 (C 1 q, C 1 r, C 1 s) po vazbě na 2 molekuly protilátky změní svoji konformaci a získá proteolytickou aktivitu – začne štěpit proteiny C 4 a C 2

§ fragmenty C 4 b a C 2 a se naváží na povrch napadeného

§ fragmenty C 4 b a C 2 a se naváží na povrch napadeného mikroorganismu a vytvoří klasickou C 3 konvertázu (C 4 b. C 2 a), která štěpí C 3 na C 3 a a C 3 b § poté se vytváří klasická C 5 konvertáza (C 4 b. C 2 a. C 3 b), která štěpí C 5 na C 5 a a C 5 b

Zde dřívější nomenklatura – záměna 2 a za 2 b

Zde dřívější nomenklatura – záměna 2 a za 2 b

Lektinová cesta aktivace komplementu § je zahajována sérovým lektinem vážícím manosu (MBL) § MBL

Lektinová cesta aktivace komplementu § je zahajována sérovým lektinem vážícím manosu (MBL) § MBL se váže na sacharidové struktury na povrchu některých mikrobů, po této vazbě štěpí C 4 a C 2 § tato cesta je podobná klasické cestě

Terminální (lytická) fáze komplementové kaskády § Fragmenty C 5 b vytvoří komplex s C

Terminální (lytická) fáze komplementové kaskády § Fragmenty C 5 b vytvoří komplex s C 6, C 7 a C 8, tento komplex (MAC - membrane attack complex) se zanoří do lipidové membrány napadené b. a připojí se k němu do kruhu 13 -18 molekul C 9, tak vzniknou v membráně póry a buňka může zlyzovat (G- baktérie, Protozoa, některé viry) § Většina mikroorganismů je vůči tomuto lytickému působení komplementu odolná (ochrana buněčnou stěnou)

Regulace komplementu a ochrana vlastních bb. před jeho působením § Aktivace komplementové kaskády je

Regulace komplementu a ochrana vlastních bb. před jeho působením § Aktivace komplementové kaskády je kontrolována plazmatickými a membránovými inhibitory § C 1 inhibitor (C 1 -INH – inhibuje C 1, při jeho deficitu → HAE) § DAF (decay-accelerating factor) – degradace C 3 a C 5 konvertázy

Regulace komplementu § faktor I za spolupůsobení kofaktorů: MCP (membrane cofactor protein), CR 1,

Regulace komplementu § faktor I za spolupůsobení kofaktorů: MCP (membrane cofactor protein), CR 1, faktoru H a C 4 bp (C 4 vazebný protein) – inaktivace C 3 b (C 4 b) § factor S (vitronectin) – inhibuje komplex C 5 b. C 6 § CD 59 (protectin) – brání polymeraci C 9 → vytvoření lytického póru § inaktivátor anafylatoxinu - inaktivuje anafylatoxiny (C 3 a, C 4 a, C 5 a)

Komplementové receptory § váží fragmenty složek komplementu (převážně C 3 b) § CR 1

Komplementové receptory § váží fragmenty složek komplementu (převážně C 3 b) § CR 1 - na různých bb. (erytrocytech, granulocytech, monocytech a B lymfocytech) - odstraňování IK § CR 2 - na B lymfocytech a FDC - aktivace B lymfocytů § CR 3, CR 4 - na fagocytech - účast v opsonizaci, adheze

4 základní funkce komplementu § opsonizace (C 3 b, C 4 b) § chemotaxe

4 základní funkce komplementu § opsonizace (C 3 b, C 4 b) § chemotaxe (C 3 a, C 5 a) § osmotická lýza (MAC C 5 b-C 9) § anafylatoxiny (C 3 a, C 4 a, C 5 a)

Funkce komplementu § C 3 a, C 4 a, C 5 a – anafylatoxiny

Funkce komplementu § C 3 a, C 4 a, C 5 a – anafylatoxiny (= uvolnění histaminu a dalších vazoaktivních látek z bazofilů a mastocytů, zvýšená permeabilita kapilár) § C 3 b, C 4 b – opsonizace (váže IK na makrofágy a neutrofily a podporuje tím jejich fagocytózu; váže IK na erytrocyty a podporuje jejich odstraňování v játrech a slezině) § C 3 a, C 5 a – chemotaxe (přitahuje fagocyty do míst zánětu a zvyšuje jejich aktivitu )

Uplatnění komplementu - přehled § Zánět (degranulace mastocytů, chemotaxe, zvýšená cévní permeabilita, vycestování polymorfonukleárů,

Uplatnění komplementu - přehled § Zánět (degranulace mastocytů, chemotaxe, zvýšená cévní permeabilita, vycestování polymorfonukleárů, kontrakce hladké svaloviny, aktivace polymorfonukleárů, NK-bb. a makrofágů) § Odstraňování IK § Lýza buněk (G- baktérie, Protozoa, některé viry) § Opsonizace

Antigeny

Antigeny

Antigen (imunogen) § = látka, která vyvolává imunitní odpověď a reaguje s produkty této

Antigen (imunogen) § = látka, která vyvolává imunitní odpověď a reaguje s produkty této odpovědi (protilátkami nebo receptory na T lymfocytech) § Obvykle proteiny nebo polysacharidy (lipidy a nukleové kyseliny pouze v kombinaci s proteiny nebo polysacharidy) § Molekuly < 5 k. Da nemohou vyvolat imunitní odpověď, optimální velikost molekuly antigenu pro vyvolání imunitní odpovědi je cca 40 k. Da

Hapten § = malá molekula, např. nízkomolekulární chemická látka, která je schopna vyvolat specifickou

Hapten § = malá molekula, např. nízkomolekulární chemická látka, která je schopna vyvolat specifickou imunitní odpověď pouze po navázání na makromolekulový nosič § (samostatný hapten není imunogenní) § Typicky léky (např. penicilinová ATB, hydralazin)

Epitop § = část antigenu, která je rozpoznávána imunitním systémem (lymfocyty- BCR, TCR; Ig)

Epitop § = část antigenu, která je rozpoznávána imunitním systémem (lymfocyty- BCR, TCR; Ig) § lineární (sekvenční) epitop – rozhodující je složení AK § konformační epitop – rozhodující je terciární struktura

§ některé epitopy se nacházejí na povrchu antigenů (povrchové), některé uvnitř (interní) § zkříženě

§ některé epitopy se nacházejí na povrchu antigenů (povrchové), některé uvnitř (interní) § zkříženě reagující antigeny – sdílí jeden a více stejných nebo podobných epitopů

Interakce antigen - protilátka § Vazebná místa protilátek (paratop) tvoří nekovalentní komplexy s odpovídajícími

Interakce antigen - protilátka § Vazebná místa protilátek (paratop) tvoří nekovalentní komplexy s odpovídajícími místy na molekulách antigenů (epitop) § Uplatňují se vodíkové vazby, elektrostatické a hydrofobní interakce, van der Waalsovy síly § Komplex antigen-protilátka je reverzibilní

Antigeny § endogenní - autoantigen (Ag pocházející z vlastního organismu) - arteficiální Ag (pozměněné

Antigeny § endogenní - autoantigen (Ag pocházející z vlastního organismu) - arteficiální Ag (pozměněné vlastní Ag) § exogenní - cizorodá látka z vnějšího prostředí § alergen – exoantigen, který u vnímavého jedince může vyvolat patologickou (alergickou) imunitní reakci

Vlastnosti antigenu § Imunogennost proteiny > polysacharidy > komplexy makromolekul (glykoproteiny, nukleoproteiny, glykolipidy) >

Vlastnosti antigenu § Imunogennost proteiny > polysacharidy > komplexy makromolekul (glykoproteiny, nukleoproteiny, glykolipidy) > lipidy § specifičnost

 Faktory ovlivňující imunogennost § Fyzikální: § rozpustnost – nerozpustné více imunogenní § molekulová

Faktory ovlivňující imunogennost § Fyzikální: § rozpustnost – nerozpustné více imunogenní § molekulová hmotnost – ideální 5 -40 k. Da § el. náboj – Ag+ vyvolá tvorbu Ab- a naopak § Chemické: § struktura – počet determinant § degradovatelnost – „snadnost“ odkrytí determinant v antigen prezentujících buňkách (APC buňky) § Biologické: § biologická cizorodost § genetické a fyziologické dispozice organismu

Antigeny podle biologické cizorodosti § Autologní – antigeny stejného jedince (např. kožní štěp přenesený

Antigeny podle biologické cizorodosti § Autologní – antigeny stejného jedince (např. kožní štěp přenesený ze stehna na hrudník téhož jedince) § Syngenní – antigeny geneticky identických jedinců (např. jednovaječná dvojčata) § Allogenní (alloantigeny) – antigeny geneticky odlišných jedinců téhož živočišného druhu (např. ledvina matky transplantovaná její dceři) § Xenogenní (heterogenní) – antigeny pocházející od jedinců různého živočišného druhu (např. transplantace opičí ledviny člověku)

Vliv biologického systému na imunogenitu § Imunitní odpověď je řízena geny MHC, MHC glykoproteiny

Vliv biologického systému na imunogenitu § Imunitní odpověď je řízena geny MHC, MHC glykoproteiny se uplatňují při prezentaci antigenu T buňkám § Imunitní odpověď je ovlivňována geny kódujícími T a B receptory a geny kódujícími různé regulační proteiny

Typy antigenů z hlediska prezentace antigenů § thymus dependentní antigeny § thymus independentní antigeny

Typy antigenů z hlediska prezentace antigenů § thymus dependentní antigeny § thymus independentní antigeny

Thymus dependentní antigeny § Častější, jde o většinu proteinových Ag § Specifická humorální imunitní

Thymus dependentní antigeny § Častější, jde o většinu proteinových Ag § Specifická humorální imunitní odpověď na antigen vyžaduje spolupráci s TH lymfocyty, jinak není dost efektivní § Pomoc realizována ve formě cytokinů secernovaných TH lymfocyty

Thymus independentní antigeny § U malého počtu antigenů může být tvorba protilátek indukována přímo

Thymus independentní antigeny § U malého počtu antigenů může být tvorba protilátek indukována přímo bez spoluúčasti T-lymfocytů § Jedná se zvláště o bakteriální polysacharidy, lipopolysacharidy a polymerní formy proteinů (např. Haemophilus, Str. pneumoniae)

Superantigeny § = proteiny (mikrobiální produkty), které mají 2 vazebná místa; jedním interagují s

Superantigeny § = proteiny (mikrobiální produkty), které mají 2 vazebná místa; jedním interagují s epitopem přítomným na všech MHCgp. II, druhým interagují se strukturami přítomnými na mnoha různých molekulách TCR ( propojení T lymfocytu s APC) § stimulují polyklonálně a masivně § masivní aktivací T lymfocytů mohou způsobit šokové stavy § např. bakteriální toxiny (Staph. aureus, Str. pyogenes, Pseud. aeruginosa)

Rozdíl mezi vazbou antigenu a superantigenu

Rozdíl mezi vazbou antigenu a superantigenu

Sekvestrované antigeny § = autoantigeny, které jsou za normálních okolností před imunitním systémem ukryty

Sekvestrované antigeny § = autoantigeny, které jsou za normálních okolností před imunitním systémem ukryty a tudíž je nezná (např. oční čočka, testes) § Jsou-li při poškození „odkryty“, může na ně imunitní systém zareagovat (jedna z teorií vzniku autoimunitních procesů)

Imunologicky privilegovaná místa § Některé tkáně bývají při allogenní transplantaci odhojovány mnohem méně (např.

Imunologicky privilegovaná místa § Některé tkáně bývají při allogenní transplantaci odhojovány mnohem méně (např. CNS, rohovka, gonády). § Mechanismy ochrany před imunitním systémem: § izolace od imunitního systému (hematoencefalická bariéra) § preference Th 2 - a suprese Th 1 -reakcí § aktivní ochrana proti efektorovým T-lymfocytům § Toto privilegované postavení však neplatí absolutně (viz RS)

Děkuji za pozornost

Děkuji za pozornost