Kolistin ATB posledn zchrany Marek tefan Klinika infeknch

Kolistin: ATB poslední záchrany? Marek Štefan Klinika infekčních nemocí 1. LF UK a ÚVN Praha Hynek Bartoš Infekční oddělení Masarykovy nemocnice Ústí nad Labem

SI. com Náhradník kapitánem týmu

The. Gun. Blog. ca Postantibiotická éra?

Historie • Polymyxiny (40. léta minulého století) ▫ Bacillus polymyxa ▫ Polymyxin A, B, C, D, E a další ▫ USA, VB, Japonsko, SSSR • Polymyxin E= kolistin ▫ Bacillus polymyxa subsp. colistinus • Polymyxin B (USA) • 50. léta místo v léčbě PSAE infekcí • Nahrazeny bezpečnějšími antibiotiky

en. wikipedia. org Mechanizmus účinku • Vazba na zevní membránu G (-) bakterií ▫ Detergentní efekt, zvýšení permeability, inhibice endotoxinové aktivity • Zřejmě i inhibice respirace • Další mechanizmy? • Baktericidní účinek

Martis N, Leroy S, Blanc V. Colistin in multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: a narrative review for the clinician. J Infect 2014; 69: 1 -12.

Spektrum účinku Spektrum kolistinu Gramnegativní bakterie, včetně MDR kmenů: • A. baumannii • P. aeruginosa • Klebsiella pneumoniae • E. coli Přirozeně rezistentní: • Grampozitivní bakterie • Anaeroby • Gramnegativní koky • Některé gramnegativní tyčinky (např. Burkholderia spp. , Serratia marcesens, Morganella morganii, Providencia spp. , Proteus spp. )

Farmakologie • Absorpce ▫ Nulová biologická dostupnost ▫ Dříve selektivní dekontaminace GIT • Distribuce ▫ Nízký průnik: synoviální, perikardiální a pleurální tekutina, žluč, CSF • Metabolizmus ▫ Prodrug kolistimethát • Eliminace ▫ Nerenální mechanizmy (aktivní látka) ▫ Močí (prodrug, v moči částečná hydrolýza)

Nežádoucí účinky • Nefrotoxicita ▫ Reverzibilní tubulární nekróza ▫ Výskyt cca 30 % • Neurotoxicita ▫ Parestezie, vertigo, rozmazané vidění, ataxie, dysartrie, neuromuskulární blokáda • Bronchospazmus ▫ Při inhalačním podání

Kolistin: SPC (1) • 1 MIU = 34 mg CBA = 80 mg CMS ▫ CBA: colistin base activity ▫ CMS: colistimethate sodium • Nasycovací dávka (9 -12 MIU) • Udržovací dávky (9 MIU denně, 2 -3 dávky) • Cl Cr <50 -30 ml/min ▫ 5. 5 -7. 5 MIU denně • Cl Cr <30 -10 ml/min ▫ 4. 5 -5. 5 MIU denně • Cl Cr < 10 ml/min ▫ 3. 5 MIU denně

Kolistin: SPC (2) • Hemodialýza ▫ Dny bez HD: 2. 25 MIU denně ▫ V dny HD: 3 MIU po HD • CRRT ▫ Jako u normální renální funkce • Intrathekální podání ▫ 125 000 IU denně • Inhalační podání ▫ 1 -2 MIU 2 -3 x denně (MDD 6 MIU)

Kolistin a kombinace ATB (? ) • Riziko vzniku rezistence během terapie • Kombinace s (relativně) účinnými a neúčinnými ATB? ▫ CRE: karbapenemy, aminoglykosidy, tigecyklin, fosfomycin, chloramfenikol ▫ PSAE: karbapenemy, rifampicin, fosfomycin ▫ Acinetobacter: karbapenemy, rifampicin, vankomycin, telavancin, daptomycin, linezolid • Princip kombinační terapie ▫ Oddálení vzniku rezistence, synergie, obnovení citlivosti na druhé antibiotikum

See-saw effect

Kombinace? • Paul M, et al. Colistin alone versus colistin plus meropenem for treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: an open-label, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2018; 18: 391 -400. ▫ U A. baumannii nebyl prokázán benefit kombinační terapie ▫ Pro jiné bakterie potřebujeme další studie

Nature Reviews Microbiology 5, 175 -186 (March 2007) Po roce 2012: Fidaxomicin Lipoglykopeptidy Nové kombinace beta-laktamů s inhibitory betalaktamáz Plazomicin Delafloxacin Tedizolid Eravacyklin Omadacyklin

Nová ATB • Ceftolozan/tazobaktam • Ceftazidim/avibaktam • Meropenem/vaborbaktam

Supernová ATB (USA) • Nový aminoglykosid („neoglykosid“) plazomicin ▫ Derivát sisomicinu, účinek na řadu MDR patogenů (vč. MRSA, CRE), indikace: komplikované IMC • Nový fluorochinolon delafloxacin ▫ G (+) včetně MRSA, některé G (-) ▫ Indikace: infekce kůže a měkkých tkání • Nový oxazolidinon tedizolid ▫ účinný i na některé stafylokoky rezistentní k linezolidu ▫ Indikace: infekce kůže a měkkých tkání • Nové tetracykliny (eravacyklin, omadacyklin) ▫ účinné na ESBL, CRE, Acinetobactera, G (+) patogeny ▫ Indikace: nitrobřišní infekce (eravacyklin), pneumonie a infekce kůže a měkkých tkání (omadacyklin)

Literatura • Karaiskos I, Souli M, Galani I, Giamarellou H. Colistin: still a lifesaver for the 21 st century? Expert Opin Drug Metab Toxicol 2017; 13: 59 -71. • Paul M, et al. Colistin alone versus colistin plus meropenem for treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: an open-label, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2018; 18: 391 -400. • Lenhard JR, et al. Shifting gears: the future of polymyxins antibiotics. Antibiotics 2019; 8: 42. • Colomycin. Souhrn údajů o přípravku. www. sukl. cz • Kucers´The Use of Antibiotics. 7 th Edition.

Děkuji za pozornost