KOLESTEROL Prof Dr M Ferit GRSU Frat niversitesi

  • Slides: 55
Download presentation
KOLESTEROL Prof. Dr. M. Ferit GÜRSU Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya&Klinik Biyokimya Anabilim Dalı

KOLESTEROL Prof. Dr. M. Ferit GÜRSU Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya&Klinik Biyokimya Anabilim Dalı 11/3/2020 1

Kolesterol biyosentezi Diyet ile alınan 0, 3 -0, 5 gr kadar kolesterolün yanı sıra

Kolesterol biyosentezi Diyet ile alınan 0, 3 -0, 5 gr kadar kolesterolün yanı sıra günde 1, 0 -1, 5 gr kadar kolesterol endojen olarak kazanılır. Endojen kolesterolün 1 gr kadarı karaciğerde; 0, 5 gr kadarı da bağırsaklar, adrenal korteks, deri, testis, aort gibi organlarda sentez edilir. 11/3/2020 2

Kolesterol biyosentezinin başında, önce asetil. Co. A’lardan HMG-Ko. A oluşur. 11/3/2020 3

Kolesterol biyosentezinin başında, önce asetil. Co. A’lardan HMG-Ko. A oluşur. 11/3/2020 3

11/3/2020 4

11/3/2020 4

Asetil Ko. A’dan kolesterol oluşumu dört evrede gerçekleşir: -Üç asetat ünitesinin 6 karbonlu ara

Asetil Ko. A’dan kolesterol oluşumu dört evrede gerçekleşir: -Üç asetat ünitesinin 6 karbonlu ara ürün olan mevalonat şekline kondense olması. -Mevalonatın aktif izopren ünitelerine dönüşmesi. -Altı adet 5 karbonlu izopren ünitesinin 30 karbonlu linear squalen haline polimerize olması. -Squalenden, bir dizi değişiklikten sonra kolesterol oluşması. 11/3/2020 5

Asetil Ko. A (C 2) Kolesterol sentezi hız kısıtlayıcı basamağı Tiolaz Ko. A MEVALONAT

Asetil Ko. A (C 2) Kolesterol sentezi hız kısıtlayıcı basamağı Tiolaz Ko. A MEVALONAT (C 6) Asetasetil Ko. A (C 4) HMG-Ko. A Sentaz Asetil Ko. A HMG-Ko. A redüktaz 2 NADP+ 3 -hidroksi 3 -metilglutaril Ko. A (C 6) 2 NADPH+H+ 6

HMG-Co. A redüktaz, düz endoplazmik retikulumun bir integral membran proteinidir ve kolesterol sentezinin düzenlenmesinde

HMG-Co. A redüktaz, düz endoplazmik retikulumun bir integral membran proteinidir ve kolesterol sentezinin düzenlenmesinde en önemli enzimdir. 2 molekül NADPH gerektirir. 11/3/2020 77

Kolesterol biyosentez yolunda HMG-Ko. A, HMG-Ko. A redüktaz etkisiyle mevalonata dönüştürülür. HMG-Ko. A redüktaz,

Kolesterol biyosentez yolunda HMG-Ko. A, HMG-Ko. A redüktaz etkisiyle mevalonata dönüştürülür. HMG-Ko. A redüktaz, intraselüler kolesterol miktarı ve hormonlar tarafından düzenlenmektedir. İnsülin ve tiroid hormonları enzimin aktif(defosforile) şeklini oluşturarak kolesterol sentezini arttırırken glukagon ve glukokortikoidler enzimin inhibisyonuna neden olmaktadır. 11/3/2020 8

Mevalonatın iki aktif izoprene dönüşümü için üç adet ATP kullanılmaktadır. 11/3/2020 9

Mevalonatın iki aktif izoprene dönüşümü için üç adet ATP kullanılmaktadır. 11/3/2020 9

Mevalonat (C 6) ATP ADP 5 -fosfomevalonat (C 6) ATP ADP 5 -pirofosfomevalonat (C

Mevalonat (C 6) ATP ADP 5 -fosfomevalonat (C 6) ATP ADP 5 -pirofosfomevalonat (C 6) Kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan isoprenoid birim 11/3/2020 ATP ADP CO 2 İsopentenil pirofosfat (C 5) 10

11

11

11/3/2020 12

11/3/2020 12

Squalen oluşması sırasında 1 molekül NADPH koenzim olarak kullanılmaktadır. 11/3/2020 13 13

Squalen oluşması sırasında 1 molekül NADPH koenzim olarak kullanılmaktadır. 11/3/2020 13 13

Squalenin dört halkalı steroid çekirdeğine dönüşümü için, önce squalen molekülünün ucuna NADPH gerektiren squalen

Squalenin dört halkalı steroid çekirdeğine dönüşümü için, önce squalen molekülünün ucuna NADPH gerektiren squalen monooksijenaz etkisiyle serbest oksijenden bir oksijen atomu eklenir ve squalen-2, 3 -epoksid oluşur. 11/3/2020 14

squalen-2, 3 -epoksid halkalaşarak steroid çekirdeğinin dört karakteristik halkasını içeren lanosterol oluşturur. Kolesterolun asetatlardan

squalen-2, 3 -epoksid halkalaşarak steroid çekirdeğinin dört karakteristik halkasını içeren lanosterol oluşturur. Kolesterolun asetatlardan oluşumunda 18 Asetat, 16 NADPH ve 18 ATP kullanılmaktadır. 11/3/2020 15

11/3/2020 16

11/3/2020 16

Dimetilallil pirofosfat (C 5) İsopentenil pirofosfat (C 5) PP Dimetilallil pirofosfat + İsopentenil pirofosfat

Dimetilallil pirofosfat (C 5) İsopentenil pirofosfat (C 5) PP Dimetilallil pirofosfat + İsopentenil pirofosfat Geranil pirofosfat + İsopentenil pirofosfat Farnesil pirofosfat + Farnesil pirofosfat Geranil pirofosfat (C 10) PP Farnesil pirofosfat (C 15) 2 (NADPH+H+) SQUALEN (C 30) 2 NADP+ 11/3/2020 17

O 2 Squalen epoksit (C 30) Squalen (C 30) NADPH+H+ NADP Halkalaşmanın başladığı nokta

O 2 Squalen epoksit (C 30) Squalen (C 30) NADPH+H+ NADP Halkalaşmanın başladığı nokta 11/3/2020 Lanesterol (C 30) Tam halkaların ilk görüldüğü nokta ve ilk ortaya çıkan steroid bileşik 3 metil grubu NADP KOLESTEROL (C 27) 18

11/3/2020 19

11/3/2020 19

Cholesterol Synthesis Regulation l o r e t s ion e l t o

Cholesterol Synthesis Regulation l o r e t s ion e l t o a Ch egul R 11/3/2020 : t e e g s r a t a c T u g d ru A Re ns) D ¬ GCo Stati ( HM bitors i h n I } l o r e t s s e l t o c Ch odu Pr 20

Kolesterol sentezi ara ürünlerinden olan isopentenil pirofosfat bir çok maddenini öncülüdür: Karotenoidler İsopentenil pirofosfat

Kolesterol sentezi ara ürünlerinden olan isopentenil pirofosfat bir çok maddenini öncülüdür: Karotenoidler İsopentenil pirofosfat İsopentenil-t. RNA Farnesil pirofosfat Isopren Birimleri Vitamin K Vitamin E Ubiquinon 11/3/2020 Vitamin A Dolikol 21

Kolesterol biyosentezinin düzenlenmesi Kolesterol sentez yolunda hız sınırlayıcı basamak, HMG-Co. A redüktaz tarafından katalizlenen,

Kolesterol biyosentezinin düzenlenmesi Kolesterol sentez yolunda hız sınırlayıcı basamak, HMG-Co. A redüktaz tarafından katalizlenen, HMGCo. A’nın mevalonata dönüşümü basamağıdır. HMGCo. A redüktaz, henüz tanımlanmamış kolesterol türevleri ve mevalonat tarafından allosterik olarak inhibe edilir. Yüksek intrasellüler kolesterol, HMG-Co. A redüktazı inhibe eder ve aynı zamanda yeni enzim moleküllerinin sentezini yavaşlatır. 11/3/2020 22

HMG-Co. A redüktaz, hormonal olarak da düzenlenir. glukagon, fosforilasyon suretiyle HMG-Co. A redüktazın inaktivasyonunu

HMG-Co. A redüktaz, hormonal olarak da düzenlenir. glukagon, fosforilasyon suretiyle HMG-Co. A redüktazın inaktivasyonunu uyarır. İnsülin ise defosforilasyon suretiyle HMG-Co. A redüktazın aktivasyonuna yardım eder. 11/3/2020 23

Yüksek intrasellüler kolesterol, depolanma için kolesterolün esterleşmesini artıran açil-Co. A-kolesterol açil transferaz (ACAT) enzimini

Yüksek intrasellüler kolesterol, depolanma için kolesterolün esterleşmesini artıran açil-Co. A-kolesterol açil transferaz (ACAT) enzimini aktive eder. 11/3/2020 24 24

11/3/2020 25

11/3/2020 25

11/3/2020 26

11/3/2020 26

11/3/2020 27

11/3/2020 27

Bahçede güller tek bir şeye benzemez. Öbek öbek olunca bahara taç olur 11/3/2020 28

Bahçede güller tek bir şeye benzemez. Öbek öbek olunca bahara taç olur 11/3/2020 28

Düzenlenmemiş kolesterol sentezi, ciddi hastalığa yol açabilir. İnsanlarda sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün toplamı

Düzenlenmemiş kolesterol sentezi, ciddi hastalığa yol açabilir. İnsanlarda sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün toplamı membranların, safra tuzlarının ve steroidlerin sentezi için gerekenden fazla olursa kan damarlarında aterosklerotik plaklar olarak tanımlanan patolojik kolesterol birikimi olabilir. Bu durum, klinik olarak ateroskleroz olarak tanımlanır. Kolesterol, insanlarda kardiyovasküler sistem hastalıklarının insidansı ile yüksek kan kolesterol düzeyi arasındaki kuvvetli ilişki nedeniyle en çok sözü edilen lipiddir. 11/3/2020 29

11/3/2020 30

11/3/2020 30

Kolesterolün akıbeti 1 Omurgalılarda kolesterol sentezinin çoğu karaciğerde gerçekleşir. Karaciğerde sentezlenen kolesterolün az bir

Kolesterolün akıbeti 1 Omurgalılarda kolesterol sentezinin çoğu karaciğerde gerçekleşir. Karaciğerde sentezlenen kolesterolün az bir kısmı hepatositlerin membranlarına katılır, fakat çoğu safra asitleri veya kolesterol esterleri şeklinde karaciğerden ayrılır. 11/3/2020 31

Kolesterolün akıbeti 2 Karaciğerde sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün akıbetleri farklıdır. 11/3/2020 32

Kolesterolün akıbeti 2 Karaciğerde sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün akıbetleri farklıdır. 11/3/2020 32

Hücresel seviyede kolesterol dengesi 11/3/2020 33

Hücresel seviyede kolesterol dengesi 11/3/2020 33

Kolesterolun akibeti 11/3/2020 34

Kolesterolun akibeti 11/3/2020 34

Safra asitlerinin biyosentezinde ilk basamak, kolesterolün 7 -hidroksilasyonu ile 7 hidroksikolesterol oluşmasıdır. 11/3/2020 35

Safra asitlerinin biyosentezinde ilk basamak, kolesterolün 7 -hidroksilasyonu ile 7 hidroksikolesterol oluşmasıdır. 11/3/2020 35

Kolesterolün 7 -hidroksilasyonu, safra asitlerinin biyosentezinde hız sınırlayıcıdır ve O 2 ile NADPH gerektiren

Kolesterolün 7 -hidroksilasyonu, safra asitlerinin biyosentezinde hız sınırlayıcıdır ve O 2 ile NADPH gerektiren ve bir komponenti sitokrom p-450 olan bir mikrozomal sistem tarafından katalize edilir. Kolesterolün 7 -hidroksilasyonu, kolesterol ile beslenmede uyarılır; safra asitleri tarafından ise feedback olarak inhibe edilir. 11/3/2020 36

7 -hidroksikolesterolden primer safra asitlerinin biyosentezi de O 2 ile NADPH gerektiren ve bir

7 -hidroksikolesterolden primer safra asitlerinin biyosentezi de O 2 ile NADPH gerektiren ve bir komponenti sitokrom p-450 olan mikrozomal sistem tarafından katalize edilir. Propiyonil-Ko. A yan üründür. 11/3/2020 37

11/3/2020 38

11/3/2020 38

11/3/2020 39

11/3/2020 39

Safra asitleri, insan safrasında serbest halde bulunmazlar; ya glisin konjugelerinin ya da bir sistein

Safra asitleri, insan safrasında serbest halde bulunmazlar; ya glisin konjugelerinin ya da bir sistein türevi olan taurin konjugelerinin sodyum tuzları şeklinde bulunurlar. 11/3/2020 40

Safra asitleri insan safrasında glisin konjugelerinin ya da taurin konjugelerinin sodyum tuzları şeklinde bulunduklarından

Safra asitleri insan safrasında glisin konjugelerinin ya da taurin konjugelerinin sodyum tuzları şeklinde bulunduklarından sıklıkla safra asitleri yerine safra tuzlarından söz edilir. 11/3/2020 41

Primer safra asitlerinin sekonder safra asitlerine dönüşümü ileumda bağırsak bakterileri ile olur. 11/3/2020 42

Primer safra asitlerinin sekonder safra asitlerine dönüşümü ileumda bağırsak bakterileri ile olur. 11/3/2020 42

 • • Safra asitleri safranın %60'ını oluştururlar. Safra içerisinde safra asitlerinin oranına bakılacak

• • Safra asitleri safranın %60'ını oluştururlar. Safra içerisinde safra asitlerinin oranına bakılacak olursa, sırasıyla kolik asit: kenodeoksikolik asit: litokolik asit oranı 4: 2: 1: eserdir. Safra içindeki glisin/taurine oranı yaklaşık olarak 3: 1 'dir. Amfipatik yapılarının daha da güçlenmesi nedeniyle, safra tuzları safra asitlerinden daha kuvvetli deterjan etkisine sahiptir. Bu nedenle safrada sadece konjuge formları, yani safra tuzları bulunur. Taurin konjugatlarının çözünürlükleri glisin konjugatlarına göre daha fazladır. 11/3/2020 • • • Fosfolipidler (lesitin) safranın %3040'ını oluştururlar. Fosfolipidlerin miçel oluşumunda ve kolesterol çözünürlüğünde, safra tuzlarının etkilerini arttırıcı rolleri vardır. Kolesterol safranın % 4 'ünü oluşturur. Safra pigmentleri (bilirubin) safranın %2'sini oluşturur. 43

Yeniden emilemeyen safra asitleri veya onların türevleri feçes içinde dışarı atılırlar ki koprosterol, kolestenol

Yeniden emilemeyen safra asitleri veya onların türevleri feçes içinde dışarı atılırlar ki koprosterol, kolestenol feçeste bulunan başlıca nötr steroidlerdir. 11/3/2020 44

Normalde serumda safra asidi düzeyi %1 -2 mg’ı geçmez. Koledokta safra taşı ve tümör

Normalde serumda safra asidi düzeyi %1 -2 mg’ı geçmez. Koledokta safra taşı ve tümör gibi nedenlerle tıkanıklık olduğunda safra asitleri kanda yükselir ve kolemi diye (8 -10 mg/dl)tanımlanan durum ortaya çıkar. Enfeksiyöz hepatit ve tıkanma sarılıklarında, biliyer sirozda kaşıntının nedeni kanda safra asitleri artışıdır. Kolemi halinde safra asitlerinin idrara geçmesi de kolüri olarak tanımlanır. 11/3/2020 45

Safra asitlerinin özellikleri -Safra asitleri, apolar yapılara apolar moleküller arası kuvvetlerle bağlanırlar ve yüzey

Safra asitlerinin özellikleri -Safra asitleri, apolar yapılara apolar moleküller arası kuvvetlerle bağlanırlar ve yüzey gerilimini azaltırlar. 11/3/2020 46

Safra asitlerinin biyofonksiyonları -Safra asitleri, safra içindeki kolesterolün çökmesini önlerler. Safrada kolesterolün maksimal çözünebildiği

Safra asitlerinin biyofonksiyonları -Safra asitleri, safra içindeki kolesterolün çökmesini önlerler. Safrada kolesterolün maksimal çözünebildiği noktada kolesterol/safra asidi oranı 5/80 kadardır. 11/3/2020 47

Safra Taşı Oluşumunun Nedenleri: 1) Safradan aşırı miktarda su absorbsiyonu, 2) Safradan aşırı miktarda

Safra Taşı Oluşumunun Nedenleri: 1) Safradan aşırı miktarda su absorbsiyonu, 2) Safradan aşırı miktarda safra tuzu ve Lesitin absobsiyonu ve bu maddelerin safra içindeki konsantrasyonlarının düşmesi, 3) Safraya aşırı kolesterol sekresyonu, 4) Safra kesesi epitelinin inflamasyonu, 5) Uzun süre yağ oranı yüksek diyetle beslenme. 11/3/2020 48

11/3/2020 49

11/3/2020 49

-Safra asitleri, yüzey gerilimini azaltıcı etkileriyle suda çözünmeyen lipidlerin emülsiyonlaşmasını, böylece enzimlerin bağırsak lümenindeki

-Safra asitleri, yüzey gerilimini azaltıcı etkileriyle suda çözünmeyen lipidlerin emülsiyonlaşmasını, böylece enzimlerin bağırsak lümenindeki lipidlere daha iyi etki etmelerini sağlarlar. Safra asitleri, hem yağların hem yağda çözünen vitaminlerin 0, 3 -1 çapında emülsiyon veya 16 -20 Ao çapında miseller halinde emilmelerini sağlarlar. 11/3/2020 50

-Safra asitleri, intestinal motiliteyi artırırlar. 11/3/2020 51

-Safra asitleri, intestinal motiliteyi artırırlar. 11/3/2020 51

Safra asitlerinin enterohepatik dolaşımı 11/3/2020 52

Safra asitlerinin enterohepatik dolaşımı 11/3/2020 52

İnce bağırsaktaki safra asitlerinin %90’ı ileumdan emilerek portal dolaşım yoluyla karaciğere gelirler ve safra

İnce bağırsaktaki safra asitlerinin %90’ı ileumdan emilerek portal dolaşım yoluyla karaciğere gelirler ve safra ile tekrar ince bağırsağa atılırlar. Safra asitlerinin ince bağırsağa atıldıktan sonra emilerek karaciğere dönmeleri ve tekrar ince bağırsağa atılmaları, enterohepatik dolaşım olarak tanımlanır. 11/3/2020 53

11/3/2020 54

11/3/2020 54

11/3/2020 55

11/3/2020 55