KOLESTEROL Prof Dr M Ferit GRSU Frat niversitesi

KOLESTEROL Prof. Dr. M. Ferit GÜRSU Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya&Klinik Biyokimya Anabilim Dalı 10/21/2021 1

Kolesterol biyosentezi Diyet ile alınan 0, 3 -0, 5 gr kadar kolesterolün yanı sıra günde 1, 0 -1, 5 gr kadar kolesterol endojen olarak kazanılır. Endojen kolesterolün 1 gr kadarı karaciğerde; 0, 5 gr kadarı da bağırsaklar, adrenal korteks, deri, testis, aort gibi organlarda sentez edilir. 10/21/2021 2

Kolesterol biyosentezinin başında, önce asetil. Co. A’lardan HMG-Ko. A oluşur. 10/21/2021 3

10/21/2021 4

Asetil Ko. A’dan kolesterol oluşumu dört evrede gerçekleşir: -Üç asetat ünitesinin 6 karbonlu ara ürün olan mevalonat şekline kondense olması. -Mevalonatın aktif izopren ünitelerine dönüşmesi. -Altı adet 5 karbonlu izopren ünitesinin 30 karbonlu linear squalen haline polimerize olması. -Squalenden, bir dizi değişiklikten sonra kolesterol oluşması. 10/21/2021 5

Asetil Ko. A (C 2) Kolesterol sentezi hız kısıtlayıcı basamağı Tiolaz Ko. A MEVALONAT (C 6) Asetasetil Ko. A (C 4) HMG-Ko. A Sentaz Asetil Ko. A HMG-Ko. A redüktaz 2 NADP+ 3 -hidroksi 3 -metilglutaril Ko. A (C 6) 2 NADPH+H+ 6

HMG-Co. A redüktaz, düz endoplazmik retikulumun bir integral membran proteinidir ve kolesterol sentezinin düzenlenmesinde en önemli enzimdir. 2 molekül NADPH gerektirir. 10/21/2021 77

Kolesterol biyosentez yolunda HMG-Ko. A, HMG-Ko. A redüktaz etkisiyle mevalonata dönüştürülür. HMG-Ko. A redüktaz, intraselüler kolesterol miktarı ve hormonlar tarafından düzenlenmektedir. İnsülin ve tiroid hormonları enzimin aktif(defosforile) şeklini oluşturarak kolesterol sentezini arttırırken glukagon ve glukokortikoidler enzimin inhibisyonuna neden olmaktadır. 10/21/2021 8

Mevalonatın iki aktif izoprene dönüşümü için üç adet ATP kullanılmaktadır. 10/21/2021 9

Mevalonat (C 6) ATP ADP 5 -fosfomevalonat (C 6) ATP ADP 5 -pirofosfomevalonat (C 6) Kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan isoprenoid birim 10/21/2021 ATP ADP CO 2 İsopentenil pirofosfat (C 5) 10

11

10/21/2021 12

Squalen oluşması sırasında 1 molekül NADPH koenzim olarak kullanılmaktadır. 10/21/2021 13 13

Squalenin dört halkalı steroid çekirdeğine dönüşümü için, önce squalen molekülünün ucuna NADPH gerektiren squalen monooksijenaz etkisiyle serbest oksijenden bir oksijen atomu eklenir ve squalen-2, 3 -epoksid oluşur. 10/21/2021 14

squalen-2, 3 -epoksid halkalaşarak steroid çekirdeğinin dört karakteristik halkasını içeren lanosterol oluşturur. Kolesterolun asetatlardan oluşumunda 18 Asetat, 16 NADPH ve 18 ATP kullanılmaktadır. 10/21/2021 15

10/21/2021 16

Dimetilallil pirofosfat (C 5) İsopentenil pirofosfat (C 5) PP Dimetilallil pirofosfat + İsopentenil pirofosfat Geranil pirofosfat + İsopentenil pirofosfat Farnesil pirofosfat + Farnesil pirofosfat Geranil pirofosfat (C 10) PP Farnesil pirofosfat (C 15) 2 (NADPH+H+) SQUALEN (C 30) 2 NADP+ 10/21/2021 17

O 2 Squalen epoksit (C 30) Squalen (C 30) NADPH+H+ NADP Halkalaşmanın başladığı nokta 10/21/2021 Lanesterol (C 30) Tam halkaların ilk görüldüğü nokta ve ilk ortaya çıkan steroid bileşik 3 metil grubu NADP KOLESTEROL (C 27) 18

10/21/2021 19

Cholesterol Synthesis Regulation l o r e t s ion e l t o a Ch egul R 10/21/2021 : t e e g s r a t a c T u g d ru A Re ns) D ¬ GCo Stati ( HM bitors i h n I } l o r e t s s e l t o c Ch odu Pr 20

Kolesterol sentezi ara ürünlerinden olan isopentenil pirofosfat bir çok maddenini öncülüdür: Karotenoidler İsopentenil pirofosfat İsopentenil-t. RNA Farnesil pirofosfat Isopren Birimleri Vitamin K Vitamin E Ubiquinon 10/21/2021 Vitamin A Dolikol 21

Kolesterol biyosentezinin düzenlenmesi Kolesterol sentez yolunda hız sınırlayıcı basamak, HMG-Co. A redüktaz tarafından katalizlenen, HMGCo. A’nın mevalonata dönüşümü basamağıdır. HMGCo. A redüktaz, henüz tanımlanmamış kolesterol türevleri ve mevalonat tarafından allosterik olarak inhibe edilir. Yüksek intrasellüler kolesterol, HMG-Co. A redüktazı inhibe eder ve aynı zamanda yeni enzim moleküllerinin sentezini yavaşlatır. 10/21/2021 22

HMG-Co. A redüktaz, hormonal olarak da düzenlenir. glukagon, fosforilasyon suretiyle HMG-Co. A redüktazın inaktivasyonunu uyarır. İnsülin ise defosforilasyon suretiyle HMG-Co. A redüktazın aktivasyonuna yardım eder. 10/21/2021 23

Yüksek intrasellüler kolesterol, depolanma için kolesterolün esterleşmesini artıran açil-Co. A-kolesterol açil transferaz (ACAT) enzimini aktive eder. 10/21/2021 24 24

10/21/2021 25

10/21/2021 26

10/21/2021 27

Bahçede güller tek bir şeye benzemez. Öbek öbek olunca bahara taç olur 10/21/2021 28

Düzenlenmemiş kolesterol sentezi, ciddi hastalığa yol açabilir. İnsanlarda sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün toplamı membranların, safra tuzlarının ve steroidlerin sentezi için gerekenden fazla olursa kan damarlarında aterosklerotik plaklar olarak tanımlanan patolojik kolesterol birikimi olabilir. Bu durum, klinik olarak ateroskleroz olarak tanımlanır. Kolesterol, insanlarda kardiyovasküler sistem hastalıklarının insidansı ile yüksek kan kolesterol düzeyi arasındaki kuvvetli ilişki nedeniyle en çok sözü edilen lipiddir. 10/21/2021 29

10/21/2021 30

Kolesterolün akıbeti 1 Omurgalılarda kolesterol sentezinin çoğu karaciğerde gerçekleşir. Karaciğerde sentezlenen kolesterolün az bir kısmı hepatositlerin membranlarına katılır, fakat çoğu safra asitleri veya kolesterol esterleri şeklinde karaciğerden ayrılır. 10/21/2021 31

Kolesterolün akıbeti 2 Karaciğerde sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün akıbetleri farklıdır. 10/21/2021 32

Hücresel seviyede kolesterol dengesi 10/21/2021 33

Kolesterolun akibeti 10/21/2021 34

Safra asitlerinin biyosentezinde ilk basamak, kolesterolün 7 -hidroksilasyonu ile 7 hidroksikolesterol oluşmasıdır. 10/21/2021 35

Kolesterolün 7 -hidroksilasyonu, safra asitlerinin biyosentezinde hız sınırlayıcıdır ve O 2 ile NADPH gerektiren ve bir komponenti sitokrom p-450 olan bir mikrozomal sistem tarafından katalize edilir. Kolesterolün 7 -hidroksilasyonu, kolesterol ile beslenmede uyarılır; safra asitleri tarafından ise feedback olarak inhibe edilir. 10/21/2021 36

7 -hidroksikolesterolden primer safra asitlerinin biyosentezi de O 2 ile NADPH gerektiren ve bir komponenti sitokrom p-450 olan mikrozomal sistem tarafından katalize edilir. Propiyonil-Ko. A yan üründür. 10/21/2021 37

10/21/2021 38

10/21/2021 39

Safra asitleri, insan safrasında serbest halde bulunmazlar; ya glisin konjugelerinin ya da bir sistein türevi olan taurin konjugelerinin sodyum tuzları şeklinde bulunurlar. 10/21/2021 40

Safra asitleri insan safrasında glisin konjugelerinin ya da taurin konjugelerinin sodyum tuzları şeklinde bulunduklarından sıklıkla safra asitleri yerine safra tuzlarından söz edilir. 10/21/2021 41

Primer safra asitlerinin sekonder safra asitlerine dönüşümü ileumda bağırsak bakterileri ile olur. 10/21/2021 42

• • Safra asitleri safranın %60'ını oluştururlar. Safra içerisinde safra asitlerinin oranına bakılacak olursa, sırasıyla kolik asit: kenodeoksikolik asit: litokolik asit oranı 4: 2: 1: eserdir. Safra içindeki glisin/taurine oranı yaklaşık olarak 3: 1 'dir. Amfipatik yapılarının daha da güçlenmesi nedeniyle, safra tuzları safra asitlerinden daha kuvvetli deterjan etkisine sahiptir. Bu nedenle safrada sadece konjuge formları, yani safra tuzları bulunur. Taurin konjugatlarının çözünürlükleri glisin konjugatlarına göre daha fazladır. 10/21/2021 • • • Fosfolipidler (lesitin) safranın %3040'ını oluştururlar. Fosfolipidlerin miçel oluşumunda ve kolesterol çözünürlüğünde, safra tuzlarının etkilerini arttırıcı rolleri vardır. Kolesterol safranın % 4 'ünü oluşturur. Safra pigmentleri (bilirubin) safranın %2'sini oluşturur. 43

Yeniden emilemeyen safra asitleri veya onların türevleri feçes içinde dışarı atılırlar ki koprosterol, kolestenol feçeste bulunan başlıca nötr steroidlerdir. 10/21/2021 44

Normalde serumda safra asidi düzeyi %1 -2 mg’ı geçmez. Koledokta safra taşı ve tümör gibi nedenlerle tıkanıklık olduğunda safra asitleri kanda yükselir ve kolemi diye (8 -10 mg/dl)tanımlanan durum ortaya çıkar. Enfeksiyöz hepatit ve tıkanma sarılıklarında, biliyer sirozda kaşıntının nedeni kanda safra asitleri artışıdır. Kolemi halinde safra asitlerinin idrara geçmesi de kolüri olarak tanımlanır. 10/21/2021 45

Safra asitlerinin özellikleri -Safra asitleri, apolar yapılara apolar moleküller arası kuvvetlerle bağlanırlar ve yüzey gerilimini azaltırlar. 10/21/2021 46

Safra asitlerinin biyofonksiyonları -Safra asitleri, safra içindeki kolesterolün çökmesini önlerler. Safrada kolesterolün maksimal çözünebildiği noktada kolesterol/safra asidi oranı 5/80 kadardır. 10/21/2021 47

Safra Taşı Oluşumunun Nedenleri: 1) Safradan aşırı miktarda su absorbsiyonu, 2) Safradan aşırı miktarda safra tuzu ve Lesitin absobsiyonu ve bu maddelerin safra içindeki konsantrasyonlarının düşmesi, 3) Safraya aşırı kolesterol sekresyonu, 4) Safra kesesi epitelinin inflamasyonu, 5) Uzun süre yağ oranı yüksek diyetle beslenme. 10/21/2021 48

10/21/2021 49

-Safra asitleri, yüzey gerilimini azaltıcı etkileriyle suda çözünmeyen lipidlerin emülsiyonlaşmasını, böylece enzimlerin bağırsak lümenindeki lipidlere daha iyi etki etmelerini sağlarlar. Safra asitleri, hem yağların hem yağda çözünen vitaminlerin 0, 3 -1 çapında emülsiyon veya 16 -20 Ao çapında miseller halinde emilmelerini sağlarlar. 10/21/2021 50

-Safra asitleri, intestinal motiliteyi artırırlar. 10/21/2021 51

Safra asitlerinin enterohepatik dolaşımı 10/21/2021 52

İnce bağırsaktaki safra asitlerinin %90’ı ileumdan emilerek portal dolaşım yoluyla karaciğere gelirler ve safra ile tekrar ince bağırsağa atılırlar. Safra asitlerinin ince bağırsağa atıldıktan sonra emilerek karaciğere dönmeleri ve tekrar ince bağırsağa atılmaları, enterohepatik dolaşım olarak tanımlanır. 10/21/2021 53

10/21/2021 54

10/21/2021 55