Kocaeli niversitesi Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 27 Ağustos 2014 Uzm. Dr. Kübra Öztürk

Çocuk Romatoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu Dr. Kübra Öztürk

Olgu 13 aylık erkek hasta 20. 02. 2014’te Ø Bacaklarda döküntü şikayeti ile dış merkeze başvurmuş. Ø Bacaklarda belirgin purpura ve ekimoz tespit edilmiş. Ø Trombosit: 40, 7 x 103/u. L Hb: 7 g/l cre: 0. 4 mg/dl TİT: 2+ eritrosit, 3+ protein olması üzerine HÜS ön tanısı ile hastanemize sevk edilmiş. Ø

Öykü Şikayetlerinin birkaç gündür olduğu, ateşinin olmadığı, bir hafta önce KKK aşısının yapıldığı öğrenildi. Özgeçmiş 31 yaş annenin 2. gebeliğinden 2. yaşayan olarak 37 gh da 2280 gr C/S ile doğmuş. Sarılık nedeniyle 2 gün fototerapi almış. Aşılar: Tam Büyüme-gelişme: Ayına uygun Soygeçmiş: Anne 32 yaş SS Baba 35 yaş SS Akrabalık yok 1. çocuk 2 yaş kız 2. çocuk hastamız

Fizik Muayene (22. 02. 2014) Hastanın kabulünde TA 121/81 mm. Hg (95 p 104/58 mm. Hg) Cilt rengi soluk, alt ekstremitede daha belirgin olan purpura ve yer ekimoz Orofarenkste hiperemi mevcut Karaciğer kot altında 4 -5 cm ele geliyor Dinlemekle 2/6 sistolik üfürüm

Laboratuar Tetkikleri ph 7, 32 HCo 3: 14, 5 CO 2: 28, 5 BK: 19, 7 x 103/u. L Hb: 7, 38 g/dl Plt: 54, 4 x 103/u. L Üre: 53 mg/dl Cre: 0, 53 mg/dl AST: 120 U/L ALT: 107 U/L Alb: 2, 4 g/dl Na: 129 m. Eq/L K: 6, 8 m. Eq/L ürik asit: 9, 1 mg/dl CRP: 5, 06 mg/dl TİT: ph 5 D: 1020 Kan eser protein 100 İdrar sedimenti temiz

İzlem Çocuk Nefrolojiye danışılarak; Antipotasyum, allopürinol, HCO 3 tedavileri başlandı. Çocuk hematoloji tarafından periferik yayması değerlendirildi, hemoliz bulgusu ve atipik hücre görülmedi.

ÖN TANILAR? ? ?

23. 02. 2014 ØHastanın kontrol Hb: 6, 8 tespit edildi ve ES verilmesi planlandı. ØDirekt Coombs 4+ tespit edildi. Otoimmun Hemolitik Anemi

24. 02. 2014 Hepatomegali Bisitopeni D. coombs 4+ KC enzimleri yüksek Hastaya KIA yapıldı: Hiperselüler kemik iliği, megakaryosit görüldü. Myeloid seride artış. Hemofagositoz yok.

24. 02. 2014 Haptoglobin: 233 mg/dl (30 -200) Retikülosit: 44 x 103/Ul (35 -1500) Ferritin: 123 ng/ml Trigliserit: 211 mg/dl Fibrinojen: 2, 4 g/L LDH: 255 U/L ESH: 27 mm/sa Ekokardiyografi: Hafih mitral yetmezlik ve perikardiyal effüzyon tespit edildi. Hastaya 1 gr/kg IVIG verildi.

24. 02. 2014 Hastanın viral seroloji sonuçları: Hbs. Ag: negatif Anti. HAV Ig. G: negatif Anti HCV: negatif Anti. Hbe: negatif Anti. Hbc. Ig. M: negatif EBV VCA Ig. G: pozitif EBV VCA Ig. G EBNA: negatif Parvovirüs B 19 Ig. M-Ig. G: negatif Rubella Ig. M-Ig. G: negatif Toxoplazma Ig. M-Ig. G: negatif CMV Ig. G: pozitif CMV Ig. M: negatif

24. 02. 2014 C 3: 25 mg/dl (90 -180) C 4: 2, 9 mg/dl (10 -40 ) Hastaya SLE ön tanısı ile 30 mg/kg/gün metilprednisolon tedavisi başlandı.

25. 02. 2014 TİT: protein 650 Kan 3+ protein/kreatinin: 8, 2 İdrar sedimenti temiz idi. Hastaya böbrek biyopsisi yapıldı. MP tedavisine devam edildi.

26. 02. 2014 Hastada ani gelişen solunum sıkıntısı başladı. Çekilen Toraks BT, ARDS ile uyumlu idi. Hasta ÇYB ne alındı. Entübe edilerek mekanik ventilatöre bağlandı. Prednisolon 2 mg/kg/gün e geçildi.

27. 02. 2014 ØHastanın endotrakeal tüpünden aktif kanaması gözlendi. ØSLE ye bağlı pulmoner hemoraji olduğu düşünüldü. Hastaya acil olarak siklofosfamid 500 mg/m 2 dozunda verildi. İlaç sonrası kanama durdu.

27. 02. 2014 Ø Ø ANA negatif Anti ds. DNA negatif

04. 03. 2014 Böbreğe ait kesitlerde ortalama 36 glomerül izlendi. Glomerüller şişkin ve yer lobüle görünümde idi. Bazılarında fibrin ve köpüksü hücre varlığı dikkati çekmekteydi. Beşinde ise hücresel kresent vardı. Mezangial hücrelerde artış ve bazı glomerüllerde nötrofil lökositler, tübüllerde atrofi ve epitelyal silendirler, intestiyumda dağınık lenfosit infiltrasyonu izlendi. İmmunfloresan incelemede Ig. G, Ig. M ve kompleman C 3’ün mezenşimal (+2) granüler depolanması gösterildi. (Class IV-G(A)) Lupus Nefriti

PAS boyasıyla glomerüllerde şişkinlik, endokapiller hücre proliferasyonu, bazal membranlarda hafif kalınlaşma Masson Trikom boyasıyla yer fibrin birikimi ve hücresel kresent oluşumu

14. 03. 2014 Hastanın laboratuvar tetkiklerinde ØFibrinojen: 0, Ferritin: 715 ng/ml, ØESH: 2 mm/sa, Trigliserit: 265 mg/dl, ØNK hücre düzeyi %2. 83 (5 -23) ØHemofagositoz tespit edildi. Siklosporin tedavisi başlandı.

Olgunun son durumu Genel durumu düzelen, C 3 ve C 4 düzeyleri normale dönen hastanın proteinürisi devam etti. Hastaya lupus nefriti tanısı ile siklofosfamid tedavisinin aylık verilmesi planlandı. Oral prednison, siklosoporin ve aylık siklofosfamid tedavileri ile taburcu edildi. Takibinin 6. ayı bitti. Proteinürisi azalarak devam etmekte. 6 doz siklofosfamid tamamlandı. Şimdi MMF ya da ritüximab tedavilerinden birinin başlanması planlanıyor.

Ayırıcı Tanı Pulmoner-Renal Sendromlar Granulomatöz Polianjitis (Wegener) Mikroskopik Polianjitis Henoch-Schönlein purpurası Goodpasture sendromu Behçet hastalığı Hemolitik Üremik sendrom Lösemi İlaç kullanımı (Penisilamin)

Ayırıcı Tanı • • • Granulomatöz polianjitis (Wegener): Küçük-orta çaplı damaraları etkileyen, solunum yollarını tutan nekrozitan granulomatöz vaskülit anormal idrar bulguları biyopside immun birikim göstermeyen nekrozitan granulomatöz inflamasyon nazal sinüs inflamasyonu solunum yollarında stenoz ANCA pozitifliği

Ayırıcı Tanı • • • Mikroskopik Polianjitis: Küçük çaplı damarları tutan, böbrek ve akciğer bulgularının ön planda olduğu nongranulomatöz nekrozitan vaskülittir. Her türlü idrar bulgusunun eşlik ettiği hızlı ilerleyen GN Öksürük, hemoptizi, AC de infiltratif görünüm Sıklıkla MPO-ANCA pozitif Biyopside immun birikim içermeyen nekrozitan vaskülit, kresentrik GN ve fibrinoid nekroz Her iki hastalıkta da lökositoz ve trombositoz Kompleman düzeyleri normal

Ayırıcı Tanı • • HSP: Ön planda Ig A birikimi ve lökositoklastik vaskülit bulguları olan küçük damar vaskülitidir. Palpable purpura Yaygın karın ağrısı Ön planda Ig A depolanması olan biyopsi Artrit/artralji Böbrek tutulumu Kompleman düzeyleri normaldir Trombositoz ve lökositoz olur

Ayırıcı Tanı • • Goodpasture sendromu: Hızlı ilerleyen GN ve pulmoner hemoraji birlikteliği ile karakterizedir. Glomerül bazal membranındaki tip IV kollajene karşı gelişen otoantikor Tanı serum ya da böbrekte anti-GBM antikorlarının gösterilmesi ile konur. % 10 -38 ANCA pozitifliği olabilir. Kompleman düzeyleri normaldir.

Ayırıcı Tanı • • HÜS: Mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni, böbrek yetmezliği ile karakterizedir. Coombs negatif hemolitik anemi Haptoglobin düşük Periferik yaymada hemoliz bulguları C 3 düzeyi düşük olabilir.

Ayırıcı Tanı • • • Behçet Hastalığı: Her çapta damarın etkilendiği bir vaskülittir. Pulmoner arter tutulumuna ya da küçük çaplı damar tutulumuna bağlı organ tutulumu olabilir Tekrarlayan oral aft Genital aft Göz tutulumu Cilt tutulumu Pozitif paterji testi

Ayırıcı Tanı • • Mikst Kriyoglobulinemi: Küçük çaplı damarların immun kompleks ve kompleman birikimi ile karakterizedir Soğukla tetiklenir Kronik HCV seyrinde sık görülür En sık cilt tutulumu olur; fakat pek çok organ etkilenebilir. Belirgin düşük C 4 düzeyi önemlidir.

Sistemik Lupus Eritematozus

Tanım ØSLE, yaygın damar ve bağ dokusu inflamasyonu ile karakterize multisistemik, epizodik otoimmun bir hastalıktır. Çocukluk çağında nadir görülür. ØSekiz yaşından önce hastalık nadirdir; fakat yaşamın birinci yılında bile tanı almış çok nadir lupus vakaları vardır. ØPuberteden önce kız/erkek oranı 4: 1 iken, sonrasında 8: 1 oranında izlenir.

Etiyoloji ve Patogenez Hastalığın nedeni ve mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Genetik, çevresel, hormonal faktörlerin etkileşimi sonucu immün sistem etkilenmektedir. Otoreaktif T ve B hücreleri, immün kompleks oluşumu ile karakterize otoimmün bir bozukluğa yol açmaktadır. Çevresel faktörler UV, güneş ışığı hastalık aktivitesini artırmaktadır. Viral enfeksiyonlar Bazı ilaçlar (Klorpromazin, Hidralazin, İzoniazid, Fenitoin vb. )

Klinik Cilt tutulumu: Malar raş, palatal ya da nazal mukozada lezyonlar, eritematöz makülopapüler döküntü, purpura, alopesi. Kas-iskelet tutulumu: Artralji, artrit, tendinit, miyozit. Böbrek tutulumu: Asemptomatik idrar bulgularından, nefrotik sendroma kadar değişken tablo olabilir. Mikroskobik hematüri (%80) ve proteinüri (%55) en sık görülen tablodur. Nöropsikiyatrik tutulum: Pediatrik SLE olgularının yaklaşık % 25’inde görülür. Baş ağrısı (%66), psikoz (%36), kognitif disfonksiyon (%27), serebrovasküler hastalık (%24) ve kore (%6) görülebilir.

Klinik Kalp tutulumu: Perikardit akut SLE’li çocuklarda en sık görülen (%30) kardiyak tutulumdur. Miyokardit, KKY, kardiyomegali ve aritmi de görülebilir. Akciğer tutulumu: En sık plevral effüzyon görülür. Akut/kronik pnömoni ve pulmoner kanama da görülebilir. Hematolojik tutulum: Coombs pozitif hemolitik anemi, trombositopeni, lökopeni görülür. GIS tutulumu: Hepatomegali hastaların 2/3’ünde izlenir. Nadiren granülomatöz hepatit, Budd Chiari sendromu, pankreatit, protein kaybettiren enteropati de görülebilir. AFS: Arteryel veya venöz tromboz, livedo retikülaris, Reynaud fenomeni ve trombositopeni ile ilişkilidir.

Tanı Kriterleri (ACR) Malar döküntü Diskoid lupus döküntü Fotosensitivite Oral ya da mukokutanöz ülserler Noneroziv artrit Serozit (Plevrit ya da perikardit) Böbrek tutulumu (Proteinüri > 0. 5 gr/gün veya selüler silendir varlığı) Nörolojik tutulum Hematolojik tutulum (Sitopeni) Antinükleerantikor pozitifliği Pozitif immunoseroloji Anti-Sm antikoru veya Anti-ds. DNA veya Antifosfolipid antikorları -Antikardiyolipin Ig. G ve Ig. M antikor pozitifliği -Lupus antikoagülanı pozitifliği -Sifiliz için yanlış pozitif test Hochberg MC. Arthritis and Rheum 1997

Tanı Kriterleri (SLICC) Ø Klinik Kriterler Akut kutanöz lupus Kronik kutanöz lupus Oral ya da nazal ülser Alopesi Artrit Serozit (perikardial veya plevral) Renal tutulum ( proteinüri 500 mg/gün veya hematüri Nörolojik tutulum ( nöbet, psikoz, mononöritis) Hemolitik anemi Lökopeni (< 4000/mm 3) veya lenfopeni (< 1000/mm 3) Trombositopeni (< 100000/mm 3) Ø İmmunolojik Kriterler ANA pozitifliği Anti-ds. DNA pozitifliği Anti-Sm pozitifliği Antifosfolipit antikor pozitifliği Düşük kompleman düzeyi (C 3, C 4, CH 50) Direkt coombs testi pozitifliği Ø Petri M, et al. Arthritis and Rheum 2012* SLICC kriterleri ile tanı koyabilmek için en az biri klinik ya da immunolojik kriter olmak şartıyla 4 ya da daha fazla kriteri karşılaması veya ANA pozitifliği ile birlikte lupus nefritini gösteren böbrek biyopsi varlığı gerekmektedir.

Tanı Ø Ø SLICC kriterleri, American College of Rheumatology (ACR)’nin revizyonu ve validasyonu ile elde edilen, çocuklarda da uygulanması önerilen, duyarlılığı ACR’ ye göre daha yüksek, seçiciliği eşit olan tanı kriterleridir. Biz bu vakada SLICC kriterlerini kullanarak hastamıza tanı koyabildik.

Tedavi SLE remisyon ve relapslarla seyreden kronik bir hastalıktır. Tedavi planı etkilenen organa ve hastalığın şiddetine bağlıdır. Güneş koruyucu kullanımı tüm hastalarda önemlidir. Farmakolojik tedavide ise; Kortikosteroidler tedavinin ana basamağını oluşturmaktadır. Yüksek dozda başlanıp klinik ve laboratuvar parametrelerde düzelme olduktan sonra yavaşça azaltılmalıdır. Hidroksiklorokin hafif olgularda tek şiddetli olgularda diğer ilaçlarla birlikte kullanılmaktadır. Hastalık alevlenmelerini azalttığı bilinmektedir.

Tedavi ASA, antifosfolipid antikorlaro pozitif olan hastalarda tromboz gelişimini önlemek için kullanılmaktadır. NSAİİ, kas-iskelet sistemi bulguları ve serozit tedavisinde kullanılmaktadır. Azatiopürin ve siklofosfamid SLE tedavisinde en sık kullanılan immunsüpresif ilaçlardır. Siklofosfamid özellikle lupus nefriti ve SSS tutulumunda kullanılmaktadır. Mikofenolat mofetil de yine lupus nefritinde kullanılmaktadır. Rituksimab, monoklonal CD 20 antikorudur ve B hücre deplesyonuna yol açar. Siklofosfamid tedavisine dirençli olgularda tercih edilmektedir.

Takip SLE izleminde hastanın klinik durumu ve laboratuvar testleri önemlidir. Kontrollerde tam kan sayımı, ESH, kompleman düzeyleri, ANA, anti-ds. DNA, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, idrar tetkiki mutlaka yapılmalıdır. Hastalık aktivitesini belirlemede yararlı olabilecek skorlama sistemleri geliştirilmiştir.

Olgumuzun önemi ØLiteratürde 2 yaşından önce tanı almış vakalar bulunmaktadır ve bu olgularda çoklu sistem tutulumunun daha sık olduğu bildirilmiştir. ØYaş gruplarına göre SLE’nin klinik özelliklerini araştıran bir çalışmada 2 yaş altı bir olguda ANA negatifliği bildirilmiş, aynı çalışmada özellikle küçük çocuklarda bütün kriterlerin bir araya gelmesini beklemenin tedaviyi geciktirdiğine ve hayatı tehdit eden komplikasyonlar ortaya çıkmasına neden olabileceğine dikkat çekilmiştir.

Olgumuzun önemi 2 yaş altı olgularda özellikle anemi ve trombositopenin daha sık olduğu gösterilmiştir. Ø Bizim olgumuz yaş, hastalığın yaygınlık ve ciddiyeti ve tanı koymadaki zorluklar ile SLE’nin daha önce rapor edilmiş nadir görülen bulgularını bir arada bulundurmaktadır. Ø

Olgumuzun önemi DAK, SLE nin nadir görülen fakat yaşamı tehdit eden bir komplikasyonudur. SLE’li hastaların % <2 -5. 4’ünde görülmektedir. DAK’ın genellikle SLE tanısı alındıktan 1. 8 ile 4. 5 yıl sonra görüldüğü gösterilse de, SLE’nin başlangıç belirtisi olan olgular da bildirilmiştir. DAK, klinik ve radyolojik olarak ARDS’yi taklit eder. Tedavisi ile ilgili kesin görüş birliğine varılmamış olmasına karşın literatürde siklofosfamid tedavisinin faydası gösterilmiştir. Bizim olgumuzda da parenteral siklofosfamid tedavisi ile saatler içinde DAK’nın durduğu gözlemlenmiştir.

Olgumuzun önemi MAS çoğu romatolojik hastalıkların seyri sırasında ortaya çıkmakla birlikte en sık Sb. JIA’ da görülmektedir. Diğer romatolojik hastalıklardan ise SLE ve Kawasaki Hastalığına daha sık eşlik ettiği bildirilmiştir. Bizim hastamızın da seyri sırasında MAS gelişmiş olup siklosporin tedavisine yanıt alınmıştır.

Sonuç Olgumuz hem hastanın yaşı hem de hastalığın ortaya çıkış belirtileri açısından SLE’nin az bilinen yönlerini bir arada bulundurduğu için ilginç bulunarak sunulmuştur.