Kocaeli niversitesi Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 16 Aralık 2015 Salı Yandal Ar. Gör. Uzm. Dr. Müge Atar

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrin Bilim Dalı Vaka Sunumu Uzm. Dr. Müge Atar

Vaka 1 • 40 günlük kız • Tüm vücutta kasılma • Dış merkezden febril konvülziyon ön tanısıyla sevk Vaka 2 • 2 yaş 8/12 ay kız • Halsizlik, geceleri sinirli olma Vaka 3 • 7 yaş erkek • Terleme, yatakta baygın halde bulunma • Ağzına pekmez verdikten sonra genel durumunda toparlama

Vaka 1 • Boy ve kilo persentili normal • Sistemik muayene doğal Vaka 2 • Boy ve kilo persentili normal • Sistemik muayene doğal Vaka 3 • Boy ve kilo persentili normal • Sistemik muayene doğal

Vaka 1 • ÇAP da konvülziyo nları olan hastanın KŞ: 20 mg/dl dekstroz puşelener ek servise yatış. Vaka 2 • Evde dedesinin glukometre siyle bakılan KŞ: 37 -38 mg/dl arasında • ÇAP’da bakılan venöz KŞ: 45 mg/dl Vaka 3 • Sağlık ocağında bakılan KŞ: 70 mg/dl • Sevk edilerek ambulansla ÇAP’a getirilmiş bakılan KŞ: 100 mg/ dl

Vaka 1 • Doğum tartısı 3100 gr-term • Akrabalık yok • Dayısında baygınlık halinde saptanan hipoglisemi Vaka 2 • Doğum tartısı 3400 grterm • Akrabalık yok • Ailede benzer öykü yok Vaka 3 • Doğum tartısı 2900 gr-term • Yd döneminde sepsis nedeniyle yatış ve bu dönemde hipoglisemi

• Hastaların ortak laboratuar bulgusu hipoglisemi… • Olası tanılarınız neler? ?

HİPOGLİSEMİ - Tanım • Düşük kan şekeri düzeyi • Hipoglisemi semptomları • Glukoz verilmesi ile düzelme Adrenerjik: Nöroglikopenik: • Titreme • Solukluk • Terleme • Çarpıntı • Halsizlik • Huzursuzluk • Açlık hissi • Konfüzyon • Huzursuzluk • Görme bozukluğu • Davranış bozukluğu • Başağrısı • Nöbet • Koma Tekrarlayan ve kronik hipoglisemiler Hipoglisemi duyarsızlığı • Erişkin <60 mg/dl • Büyük çocuk <50 mg/dl • Süt çocuğu ve yenidoğan <47 mg/dl Yalancı kan şekeri Yenidoğan düşüklüğü durumları : • Anormal ağlama Hiperbilirubinemi • Huzursuzluk/irritabilite Kapiller staz • Titreme Cilde alkol uygulaması • Beslenme sorunları Kan örneğinin bekletilmesi • Apne, siyanoz • Hipotoni, hipotermi • Taşipne, taşikardi • Letarji, nöbet, koma

Hipoglisemi ve MSS • Glukozun % 80’ni MSS’de tüketilir. • Serebral glukoz “uptake” i taşıyıcılar üzerinden diffüzyonla olur ve bunun için insüline ihtiyaç yoktur! • Hipoglisemi sırasında serebral kan akımı otoregülasyonu bozulur (genellikle serebral kan akımı ) ve özellikle yeni doğanlarda MSS hemorajisi riski artar. • Hipogliseminin derecesine ve süresine göre nöron ölümü, nöranal ve sinaptik bozukluklar olur. Uzun dönemde mikrosefali, algılama bozuklukları ve epilepsi görülebilir

Glukoz metabolizması Normal koşullarda kan glukoz düzeyleri oldukça dar ve sabit sınırlarda tutulmaktadır. Bu homeostaz; 1. 2. 3. Dışarıdan alınan besinler KC’de glukoz yapımı ve salınımı Periferik glukoz kullanımını sınırlayan mekanizmalarla sağlanmaktadır. Glukoz metabolizması; • İnsülin, • büyüme hormonu, • kortizol, • glukagon ve • katekolaminler

Toklukta Glukoz dengesi · Yemek sırasında ve yemekten sonra enerji ihtiyacı için gerekli glukoz yenen besinlerle sağlanır. · Glukoz oksidasyonu artar · Glikojen sentezi artar · Protein sentezi artar · Lipidler lipoprotein olarak yağ dokusına taşınır · Fazla glukoz ve aminoasitler lipidlere çevrilerek yağ dokusunda yedek enerji kaynağı olarak depolanır · Glukoneogenez ve lipolizis inhibe olur Bütün bu olaylar tokluk döneminin ana hormonu olan insülin tarafından düzenlenir.

Açlıkta Glukoz dengesi Erken açlık: Glukoz hepatik glikojen yıkımı ile elde edilir. • Erişkinlerde 6 -12 saat, • Bebek ve çocuklarda 4 -6 saat glukoz sağlanabilir. Kas glikojeni yalnızca hücre içinde kullanılır, genel dolaşıma verilemez. Glikojen yıkımı epinefrin ve glukagon tarafından stimüle edilir. Geç açlık: Hepatik glikojen depoları tükendikten sonra yeni glukoz yapımı glukoneogenez yoluyla olur. Glukoneogenez substratı olarak aminoasit, laktat ve gliserol kullanılır; Bu süreç büyüme hormonu ve kortizol tarafından stimüle edilir. Uzamış açlık: Alternatif yakıt olarak serbest yağ asitleri ve gliserol kullanılır. Kas, kalp ve böbrekler yağ asitlerini doğrudan enerji kaynağı olarak kullanabilir. Yağ asitleri okside olarak keton cisimlerine dönüşür; bunlar da beyin ve kas tarafından enerji kaynağı olarak kullanılır.

Hipoglisemi nedenleri 1. Besin alımında azalma-açlık 4. Hiperinsülinizm – Yeni doğanların geç beslenmesi (anne Diyabetik anne çocuğu, sütü ile ilk beslenme kan şekerini 18 -30 Anneye İV fazla glükoz verilmesi, mg/dl yükseltir), Nesidoblastosis, islet-cell adenoma, – yanlış besleme (30 ml %5 D 6 kalori, Beckwith-Wiedeman sendromu, aynı miktar süt 24 kalori sağlar) Eritrobalastosis fetalis – kusma 2. Glukojen depolarının yetersizliği – İntrauterin gelişme geriliği (IUGR), – maternal açlık, – küçük ikiz. 3. Glukoneogenezis / glukojenolizis – – – Glukojen depo hastalıkları, galaktozemi, fruktoz intoleransı, GH eksikliği, adrenal yetemezlik. 5. Enerji tüketimin veya enerji kaynağı olarak glukoz tüketiminin artması -Sepsis, şok, asfiksi, hipotermi, RDS, polisitemi/hiperviskosite, ateş, -Yağ asidi oksidasyon defektleri

Yaş grubuna göre etyolojik nedenler YENİDOĞAN • Çocukluk çağında hipogliseminin en sık görüldüğü dönem (glukoneogenez & ketogenez) • Neonatal hipoglisemilerin en önemli özelliği • her zaman klinik bulguların görülmemesi. • beyin enerji kaynağı olarak ketonlar ve laktat gibi “alternatif yakıtları” kullanmasıdır. Kalıcı hipoglisemi > 2 hafta (2 -6 ay) • Endokrin nedenler Hiperinsülinizm ( hücre hiperplazisi, SKHH) Karşıt mekanizmalar Büyüme hormonu Kortizol Glukagon, adrenalin • Metabolik nedenler Glikojenoliz Glukoneogenez Galaktozemi Tirozinemi, MSUD, MMA, glutarik asidemi Yağ asit oksidasyon kusurları • Ensefalopati, hepatomegali, • miyopati veya kardiyomiyopati Beslenme sorunları Huzursuzluk, tremor ve jitterines Apne, Hipotoni, Konvülsiyon Koma Geçici hipoglisemi < 2 hafta • SGA ve preterm • Geçici hiperinsülinizm diyabetik anne çocuğu anne glukoz inf/ sülfonilüre eritroblastozis fetalis ani sıvı kesilmesi umblikal kateter yeri • Fetal distres, asfiksi, sepsis

HİPOGLİSEMİ – Etyoloji 2 ÇOCUKLUK 1 - Ketotik hipoglisemi Patogenezde glukoneogenetik substratların yetersizliği sorumlu • 1 -7 yaş (18 ay pik) • Uzun süren açlık (12 -15 sa), • Araya giren enfeksiyon, kusma • SGA doğum, 3 -10 persantil 3 - Metabolik nedenler Karbonhidrat metabolizması Yağ asidi oksidasyon defektleri Herediter fruktoz intoleransı Glikojen depo hastalıkları Galaktozemi Organik asidemiler PEP kinaz eksikliği 2 - Endokrin nedenler • Hiperinsülinizm (SKHH nesidyoblastozis) • Karşıt mekanizmalar Büyüme hormonu Kortizol yetersizliği Çoklu hipofizer yetmezlik 4 - Diğer nedenler • Glukoz transporter defektleri *GLUT 1 eks: Nöroglikopeni tedavi: ketojenik diyet *GLUT 2 eks: Fanconi-Bickel S KC-böbrek ve hücresi glikozüri, fosfatüri, Fanconi • İlaç, Zehirlenme • Kasıtlı insülin kullanımı

HİPOGLİSEMİ Tanısal Değerlendirme ÖYKÜ FİZİK BAKI • Başlangıç zamanı • Eşlik eden semptomlar • Beslenme ilişkisi • • • Açlık hipoglisemileri: – Glukoz yapım ve salınım bozukluğu, nadiren hiperinsülinizm Spontan/ postprandial hipoglisemiler: – Hiperinsülinizm Anne sütü: – Galaktozemi • SGA doğum • Yenidoğan sarılık • Aile hikayesi annede diyabet akrabalık ölen kardeş hiperinsülinizm Persentil Makrozomi, LGA BH eks Mikrofallus Hepatomegali KC enz eks Hipotoni YAOD Koma Aminoasit Kusma metabolizması Özel koku bozuklukları Dismorfik bulgu Laboratuvar

HİPOGLİSEMİ Laboratuvar Spontan veya açlık testi yapılarak Kapiller kan şekeri ölçümü Hipoglisemi anında kritik kan ve idrar örneği 1. adım (Acil) 2. adım • Venöz glukoz (%10 -15 yüksek) • İnsülin, C-peptit • Kanda keton • Büyüme hormonu • Laktat ve p. H • Kortizol, TSH, s. T 4 • İdrarda keton • İdrarda redüktan madde • Metabolik tarama Guthrie kağıdı, 3. Adım 2 cc serum, Glukagona yanıt 20 cc idrar 15 -30 dk sonra glukoz ve laktat

GEÇİRİLEN HER HİPOGLİSEMİ NÖROLOJİK PROGNOZU OLUMSUZ ETKİLER

HİPOGLİSEMİ – Tanısal Değerlendirme Keton (-) İRM (+) Galaktozemi HFI 2 -10 >100 Hiperinsülinizm BH, kortizol normal İRM (-) İnsülin μU/ml Glukagon KŞ artış >40 mg/dl Keton (+) Hepatomegali <2 YAO kusuru C-peptid ↓ Eksojen C-peptid ↑ İnsülinoma BH<10 μg/l ve/veya Kortizol<10 μg/dl (+) GDH Hipopituitarizm ve/veya Adrenal yetmezlik (-) Ketotik hipoglisemi

Vaka -1 • 45 günlük kız hasta • Tüm vücudunda kasılma olması nedeniyle mahalinde değerlendirilip konvülziyon etiyolojisinin aydınlatılması için sevk edilmiş. • ÇAP’da bakılan venöz KŞ: 9 mg/dl olması üzerine iv dekstroz puşelenerek yatırılmış. • Hastanın yatış esnasındaki izlemlerinde tekrar hipoglisemisi olmuş.

Vaka- 1 • • Boy 50 -75 persentil Tartı 10 -25 persentil Üfürüm yok Hepatosplenomegali yok Solunum muayenesi doğal Haricen kız Dismorfi yok

Vaka-1 KŞ (mg/dl) 9/low Keton (K/İ) 0. 2 p. H / laktat 7. 43 İRM _ BK 12500 Hb 9. 08 Hct 26. 2 Plt 515. 000 Na 142 K 5. 0 BH (ng/ml) 7. 42 Kortizol (mcg/dl) 10. 91 BUN 17. 8 İnsülin (mc. U/ml) 10. 4 Krt 0. 2 C-peptid (ng/ml) 3. 31 AST 30 Glukagon yanıtı 114 ALT 28 Normal Ca 9. 9 TFT normal Metabolik Testler

HİPOGLİSEMİ – Tanısal Değerlendirme Keton (-) İRM (+) Galaktozemi HFI 2 -10 >100 Hiperinsülinizm BH, kortizol normal İRM (-) İnsülin μU/ml Glukagon KŞ artış >40 mg/dl Keton (+) Hepatomegali <2 YAO kusuru C-peptid ↓ Eksojen C-peptid ↑ İnsülinoma BH<10 μg/l ve/veya Kortizol<10 μg/dl (+) GDH Hipopituitarizm ve/veya Adrenal yetmezlik (-) Ketotik hipoglisemi

Hiperinsülinizm-Genetik • • • ABCC 8 KCNJ 11 GLUD 1 GCK HADH HNF 1 A HNF 4 A SLC 16 A 1 UCP 2 HADH Hiperinsülinizmin nadir sebeplerinden. Yağ asidi beta oksidasyonu Diazoksite cevap iyi

Vaka- 2 • 2 yaş 8 aylık kız hasta • Dedenin glukometresi ile bakılan KŞ: 37 -38 • Gece kabusları ve aralıklı uykuya meyil, sinirlilik hali • Bakılan kan şekeri 45 mg/dl (ÜSYE ve iştahsızlık) • Term 3400 gr C/S ile doğum • Postnatal sorunsuz • Nörolojik gelişimi normal • Akrabalık yok

Vaka - 2 • • Boy 50 persantil Tartı 50 persantil Üfürüm yok Hepatosplenomegali yok Solunum muayenesi doğal Haricen kız Dismorfi yok

Vaka-2 KŞ (mg/dl) 48 / 39 Keton (K/İ) 3. 3 p. H / laktat 7. 43 İRM _ BK 14500 Hb 11. 4 Hct 33 Plt 414. 000 Na 142 K 4. 2 BH (ng/ml) 1. 03 Kortizol (mcg/dl) 8. 43 BUN 11 İnsülin (mc. U/ml) <2 Krt 0. 4 C-peptid (ng/ml) <0. 5 AST 39 Glukagon yanıtı 100 ALT 18 Normal Ca 10. 3 TFT normal Metabolik Testler

Değerlendirme Keton (-) İRM (+) Galaktozemi HFI 2 -10 >100 Hiperinsülinizm BH, kortizol normal İRM (-) İnsülin μU/ml Glukagon KŞ artış >40 mg/dl Keton (+) Hepatomegali <2 YAO kusuru C-peptid ↓ Eksojen C-peptid ↑ İnsülinoma BH<10 μg/l ve/veya Kortizol<10 μg/dl (+) GDH Hipopituitarizm ve/veya Adrenal yetmezlik (-) Ketotik hipoglisemi

Vaka-2 Patolojik bulgular • Açlık sonrası hipoglisemi ÖNTANI • Ketotik Hipoglisemi KETOTİK HİPOGLİSEMİ

Ketotik Hipoglisemi • • Çocukluk çağında en sık neden Erkeklerde daha sık 6 ay-5 yaş arasında (en sık 18. ay) 8 -9 yaştan sonra ataklar gözlenmez Uzun açlık, araya giren hastalık Düşük doğum tartısı olabilir Düşük alanin, epinefrin düzeyi Tanı ketozisin eşlik ettiği diğer nedenler dışlanarak konur. • Sık beslenme, gece çiğ mısır nişastası

Vaka-3 • 7 yaş erkek • Annesi sabah evde baygın halde bulmuş, o esnada terlemesinin de olduğunu farketmiş. • Daha önce hipoglisemi yaşadığı için pekmez vermiş • Sağlık ocağına götürülmüş

Vaka-3 • Sağlık ocağında bakılan KŞ: 70 mg/dl ( kapiller) • Dekstroz verilmiş ve ambulansla sevk edilmiş. , • Acilde bakılan KŞ: 100 mg/dl

Vaka- 3 Tarih 10/2008 10/2009 11/2015 KŞ (mg/dl) 22 37 35 Keton (K/İ) 0. 2 3. 4 3. 3 p. H / laktat ? Ph? /31 7. 28/22 İRM _ - BH (ng/ml) 9 Kortizol (mcg/dl) BK 10800 Hb 13. 4 Hct 36 Plt 261. 000 Na 138 ? K 4. 2 28 19. 39 BUN 19 İnsülin (mc. U/ml) 2. 2 0. 836 Krt 0. 6 AST 32 C-peptid (ng/ml) <0. 5 ALT 14 Ca 9. 4 TFT normal Glukagon yanıtı Metabolik Testler ? ? ?

HİPOGLİSEMİ – Tanısal Değerlendirme Keton (-) İRM (+) Galaktozemi HFI 2 -10 >100 Hiperinsülinizm BH, kortizol normal İRM (-) İnsülin μU/ml Glukagon KŞ artış >40 mg/dl Keton (+) Hepatomegali <2 YAO kusuru C-peptid ↓ Eksojen C-peptid ↑ İnsülinoma BH<10 μg/l ve/veya Kortizol<10 μg/dl (+) GDH Hipopituitarizm ve/veya Adrenal yetmezlik (-) Ketotik hipoglisemi

Endokrin Nedenler • Hipopituitarizm – BH ± ACTH eksikliği (ketogenez ve lipoliz bozuk: ketotik hipoglisemi) – Orta hat birleşme kusurları, SOD, mikrosefali, anensefali – Asfiksi öyküsü, neonatal hepatit (kolestaz), mikropenis, kriptorşidi • Primer adrenal yetersizlik – Kortizol eksikliğinde proteoliz ↓, epinefrin↓ – KAH, APS, ALD – ACTH yüksek, kortizol düşük • Hipotiroidi – Glikoneogenetik substrat azlığı ve KC enzim işlev ↓ • Hiperinsülinemi (SKHH) – – – %60 vaka ilk günlerinde veya posnatal 2 -6 ayda ortaya çıkar LGA doğum, ailede benzer öykü Normoglisemi için 12 -15 mg/kg/dk glukoz perfüzyonu İnsülin düzeyi >2 IU/L, keton negatif, SYA düşüktür Sporadik / Genetik

Hipoglisemi tedavisi Önlem : Prenatal ve postnatal beslenme, iyatrojenik nedenlerden kaçınma, Nedenleri tedavi et: Sepsis, hipotermi, polisitemi, RDS, hiperinsülinizm, metabolik bozuklukların tedavisi Tedavinin amaçları: Kan şekerini kabul edilebilir aralıkta tutmak Normal psikomotor gelişim Hipoglisemik beyin hasarının önlenmesi

Tedavi basamakları Acil tedavi • IV glukoz bolus & perfüzyon %10 Dekstroz 2 ml/kg bolus 6 -8 mg/kg/dk hızında dekstroz ≥ 15 mg/kg/dk → santral venöz yol • Glukagon: (0. 2 mg/kg max 1 mg) Yanıt ← KC yeterli glikojen deposu • Steroid ted: Glukoneogenezi artırır Glukoz kullanımını azaltır Hidrokortizon: 3 -5 mg/kg/gün Prednizolon 2 mg/kg/gün Uzun dönem tedavisi • Beslenme yaşına uygun aralıkta sık beslenme çiğ mısır nişastası • Tıbbi tedavi İnsülin salınımını baskılayan ilaçlar • Ca Kanal Blokerleri (Nifedipin) • Diazoksid • Somatostatin analogları (Okreotid) • Cerrahi Total / Subtotal Dıyabet/ nüks

HİPOGLİSEMİ Kritik Kan Örneği Spontan veya açlık testi yapılarak Kapiller kan şekeri ölçümü • Aaaa serum yetmedi yazıyo bu sonuçta • Bu serum hemolizli diye çalışmıyoolar • Metabolik tetkikler için ek kan istiyolar Hipoglisemi anında kritik kan ve idrar örneği 1. adım (Acil) 2. adım • Venöz glukoz (%10 -15 yüksek) • İnsülin, C-peptit 2 cc yedek serum • Kanda keton • Büyüme hormonu buzlukta saklanır • Laktat ve p. H • Kortizol, TSH, s. T 4 • İdrarda keton • İdrarda redüktan madde • Metabolik tarama Guthrie kağıdı, 3. Adım 2 cc serum, Glukagona yanıt 20 cc idrar 15 -30 dk sonra glukoz ve laktat

Açlık Testi • Elektif yapılacak testler için öncesinde normal metabolik tarama, TFT ve ACTH, 0 -6 ay: en fazla 8 saat kortizol seviyeleri görülmeli 6 -8 ay: 12 sa • Her yaş grubu için açlık süresi farklı 8 -12 ay: 16 sa 1 -2 yaş: 18 sa • Hipoglisemi saptandığı an kritik örnekler 2 -7 yaş: 20 sa alınır. 7 yaş : 24 sa