Kocaeli niversitesi Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Alerji-İmmünoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 23 Eylül 2014 Salı Uzm. Dr. Işıl Eser Şimşek

23/09/2014 ÇOCUK ALLERJİ-İMMUNOLOJİ BİLİM DALI OLGU SUNUMU

11 yaşında, Kız hasta • Şikayet: Vucutta döküntü, saçlarda dökülme, sık hasta olmak, boy kısalığı.

• Hikaye: 6 aylıkken tüm vucutta egzamatöz lezyonları başlayan hastaya 3 yaşında kalp çarpıntısı ve döküntü şikayeti ile gittiği Erzurum Atatürk Üniversitesinde hipertroidi tanısı konmuş ve PTU başlanmış. 4 yaşında kendi isteği ile HÜ’ne başvuran hasta cilt biopsisinde nonspesifik lenfositik infiltrasyon saptanmış ve atopik dermatit denilmiş. • Yaklaşık 1 yaşında başlayan karın şişlikleri, ishal, karın ağrısı, anemi olması nedeniyle HÜTF’ de barsak biopsisi yapılmış, villüs atrofisi saptanmış, takipe alınmış fakat aile gidememiş. • Farklı merkezlerden dermatit ve hipertroidi nedeniyle takip edilen hasta 6 yaşında bakılan Kc enzimleri yüksek olması üzerine KOUTF sevk edilmiş. (AST: 609 U/L, ALT: 578 U/L)

• Çocuk Gastroenteroloji tarafından değerlendirilen hastanın enzim yüksekliği PTU ya bağlanmış, ilaç kesilerek metimazol başlanmış, daha sonra enzimler normal düzeylere inmiş. EBV, CMV, HBV, HCV, HAV negatif ANA, AMA, TTG Ig. A/Ig. G, EMA Ig. A negatif Batın USG de hepatosplenomegali ASMA(+) saptanmış, kc enzimleri düşme eğiliminde olduğu için otoimmün hepatit düşünülmemiş. ) • Hasta 2009 yılından beri KOU Çocuk Endokrinoloji Bölümünden hipertroidi, boy kısalığı nedeniyle takipli. . TFT stabil olarak 2 yıldır tedavisiz izleniyor. (IGF düzeyleri yaşa göre düşük saptanmış, klonidin ve l-dopa uyarı testlerine yeterli yanıt alınmaması nedeniyle hastaya BH tedavisi başlanmış. )

• Son bir kaç yıldır grip sonrası 1 ay süren balgamlı öksürükleri oluyormuş, bronsit olduğu söylenmiş, ayaktan antibiotik kullanmış ve birkaç kere acilde bronkodilatatör tedavi almış. • Ailede immun yetmezlik tanısı konulan yada immün yetmezlik düşündüren öyküsü olan birey yok, bebek ölümü öyküsü yok. • Geçirilmiş pnömoni, tekrarlayan sinüzit, otit öyküsü yok.

• Özgeçmiş: Özellik yok. • Soygeçmiş: Anne: 32 yaşında, sağ-sağlıklı Baba: 40 yaşında, sağ- sağlıklı Anne ve baba arasında akrabalık var. (Amca çocukları. ) 1. çocuk: Hastamız 2. çocuk: 8 yaşında , kız , sağ-sağlıklı

• • • Ateş: 36°C Nabız: 80/dk Tansiyon: 100 /60 mm. Hg Boy: 123 cm(<3 p) Kilo: 24. 5 kg(<3 p) BCG skarı: +

• Genel durum: İyi • Cilt: Turgor, tonus doğal. Ödem yok. Tüm cillte üzeri skuamlı egzamatöz döküntüleri mevcut. • Baş boyun: yaygın alopesi mevcut. . Sağ servikal 2 x 2 cm boyutunda hareketli ağrısız LAP. • Kulak-burun- boğaz: Orofarenks ve tonsiller doğal • Kardiyovasküler: S 1, S 2 doğal. S 3 yok. Üfürüm yok. • Solunum sistemi: Her iki hemitoraks solunuma eşit katılıyor Dinlemekle bilateral krepitan ralleri mevcut. Ekspiryum uzunluğu mevcut. Toraks deformitesi yok. Retraksiyon yok. • Gastrointestinal sistem: Batın rahat. Defans, rebound yok. Hepatosplenomegali(4 -5 cm) ve splenomegali(6 cm) mevcut.

BK: 5240/mm 3 • ANS: 3050/mm 3 • Hb: 12. 1 mg/dl • Hct: %37. 1 • Eozinofil : %6. 39 • PLT: 308/mm 3 • ESR: 13 mm/saat • D. coombs: pozitif • • Üre: 17 mg/dl Kre: 0, 49 mg/dl Glukoz: 89 mg/dl AST: 46 IU/l ALT: 34 IU/l Na: 135 m. Eq/l K: 3, 99 m. Eq/l

• Ig. A: 380 mg/dl • Ig. G: 1998 mg/dl(Ig. G 2: 161 mg/dl) • Ig. M: 207 mg/dl • Ig. E: 9. 6 mg/dl • C 3: 139 mg/dl • C 4: 16. 2 mg/dl • ANTİHBS: 19. 9 IU/L • HBSAg: negatif • İzohemaglutinin: anti A: 1/4096 • • CD 3: %68, 2 CD 4: %39, 02 CD 8: %28, 4 CD 19: %10, 5 CD 20: %10, 2 HLA-DR: %42 HLA-ABC: %26, 4

• • • anti. TPO: 35. 9 IU/m. L anti. TG: 40. 9 IU/m. L anti. TSHR: 1. 31 anti. ICA: negatif anti. GAD: negatif Kortizol: 12. 3 mcg/dl ACTH: 15. 7 pg/ml Antiinsülin: 0, 82 U/ml İnsulin: 11. 19 u. U/ml • TSH: 3. 5 m. IU/L • s. T 3: 3. 63 pg/m. L • s. T 4: 1. 02 ng/d. L

• BATIN USG: hepatosplenomegali, dalak parankiminde heterojenite • Tiroid USG: parankim heterojenitesi • Tiroid sintigrafi: Artmış RAİ alımı • SFT: Normal • İnhaler / gıda prikt test: negatif

Özet bulgular: • Erken başlangıçlı egzema • Enteropati • Hipertiroidi • Boy kısalığı • Hepatosplenomegali • lenfadenopati • Astım

• Hastanın öyküsü, ve laboratuar bulguları birlikte değerlendirildiğinde IPEX Like Sendromu düşünüldü.

IPEX SENDROMU • Sistemik otoimmünite ve inflamasyon ile karaktarize , immün disregülasyon hastalığıdır. • Erken başlangıçlı tip 1 DM, • Sidetti otoimmün enteropati • Ekzema • Genellikle erken infant ölümü • FOXP 3 geninde spesifik mutasyon (CD 4+CD 25+Treg hücre gelişimi ve fonksiyonunda ana rol oynar. ) • X’e bağlı geçiş

Suppression of Th 17 effector cells Suppression of Th 1 effector cells Suppression of Th 2 effector cells Th 1 Th 2 induction of Ig. G 4 suppression of Ig. E Th 17 TReg Suppression of effector T cell migration to tissues endothelial cells mast cell basophil eosinophil Direct and indirect suppressive effects on mast cells, basophils and eosinophils akdis remodelling in the tissues Suppression of inflammatory dendritic cells. Induction of IL-10 -producing dendritic cells

CD 4+ regülatör hücreler (CD 4+ Treg) iki yoldan ortaya çıkabilir • CD 4+ CD 25+ T hücreleri doğal olarak timusta oluşur. • Periferde regülatör olmayan T-hücrelerin değişimi ile de Treg’ortaya çıkabilir. Bunlar indüklenmiş Treg’lerdir. CD 4+ T hücrelerinin % 5 -10 ‘unun oluşturur. • CD 25 eksprese ederler ve IL-2 ye bağlıdırlar.

CD 4+ CD 25+ Treg hücreler doğal olarak oluşur • CD 4+CD 25+ T hücrelerin immün regülatör fonksiyonları uzun zamandır bilinmektedir. • Treg hücreleri organizmanın kendisine karşı gelişen reaktiviteyi engellemektedir. Treg hücrelerinden arındırılmış farede otoimmünite ortaya çıkmış, Treg hücrelerinin tekrar verilmesiyle otoimmün hastalıklar engellenmiştir.

CLINICAL MANIFESTATIONS OF IPEX

KLİNİK • Diyare : Hayatın ilk 3 ayında başlangıç • Sekretuar yapıda (dışkı Na > 100 m. Eq/L), mukuslu veya kanlı olabilir. • protein kaybettiren enteropatiye neden olabilir. ( dışkıda ↑ α 1 -antitiripsin, hipoalbuminemi), elektrolit imbalansı gelişebilir. • Dermatit : diffüz egzematöz, eritematöz, eksfoliatif dermatit, psöriazis benzeri döküntü. hastaların 2/3 sinde görülür. • Otoimmün tiroidit • Hematolojik anomaliler: Coombs pozitif anemi, nötropeni, trombositopeni • Diffüz LAP • HSM: Normal KCFT • Renal tutulum: nefrotik sendrom, glomerulonefrit • Akciğer Tutulumu: diffüz interstisyel lenfoid infiltrasyonlar

LABORATUAR: • Lenfosit sayısı: normal • T- ve B- subgrupları, CD 4/ CD 8 oranı : normal • Lenfositlerin mitojenlere (fitohemaglütinin, CD 3, veya spesifik antijenler, tetanoz veya candida) karşı in vitro proliferatif yanıtları normaldir. • Normal humoral immünite , normal aşı yanıtları, normal Ig. G, Ig. M, Ig. A. • Artmış Ig. E düzeyleri , Persistan veya periyodik eozinofili • Pankreas adacık antikorları, insülin antikorları, anti-tiroid antikorları (antimikrozomal, anti-tiroglobulin), böbrek spesifik antijen (AIE-75), ince barsak epiteline karşı olan antikorlar. • Otoimmün anemi, trombositopeni ve nötropeni

• IPEX sendromu kliniği ile başvuran hastaların %60 - 90’ında FOXP 3 geninde mutasyon saptanırken; % 10 -40 unda mutasyon bulunamamış ve bu tabloya IPEX-Like sendromu denmiştir. (başlangıç yaşı ve klinik prezentasyonunda değişkenlik) • IPEX- like sendrom CD 25 eksikliği STAT 5 b eksikliği STAT 1 mutasyonu

• Hastamızda IPEX ‘e uymayan bulgular X’e bağlı geçiş olması IDDM Ig. E yüksekliği Infant döneminde genelde hastalar kaybedilir. IPEX LİKE SENDROMU?

• Treg hücre belirteçleri flow sitometri ile değerlendirildi. • FOXP 3 CD 4: %24. 92 • CD 25: %0 • CD 4 CD 25: %0. 7

TANI • CD 25 EKSİKLİĞİ(IL 2 R-alfa eksikliği)

Proc Natl Acad Sci U S A. Apr 1, 1997; 94(7): 3168– 3171. PMCID: PMC 20340 Human immune disorder arising from mutation of the alpha chain of the interleukin-2 receptor. Profound cellular immunodeficiency occurs as the result of mutations in proteins involved in both the differentiation and function of mature lymphoid cells. We describe here a novel human immune aberration arising from a truncation mutation of the interleukin-2 receptor alpha chain (CD 25), a subunit of the tripartite high-affinity receptor for interleukin 2. This immunodeficiency is characterized by decreased numbers of peripheral T cells displaying abnormal proliferation but normal B cell development. Extensive lymphocytic infiltration of tissues, including lung, liver, gut, and bone, is observed, accompanied by tissue atrophy and inflammation. Although mature T cells are present, the absence of CD 25 does affect the differentiation of thymocytes. While displaying normal development of CD 2, CD 3, CD 4, and CD 8 expression, CD 25 -deficient cortical thymocytes do not express CD 1, and furthermore they fail to normally down-regulate levels of the anti-apoptotic protein bcl-2.

Başlama Yaşı Proc Notl Acad Sci USA (1997) 94: 3168 -71 JACI(2007) 119: 482 -487 Clinİmmunol(2013) 146: 248 -261 Clin Exp Immunol (2014)175: 227 -34 Hastamız 6 ay 6 hafta 1 ay 6 gün 6 ay - + ? + + Akrabalık Enteropati + + + Şiddetli egzema - + + Alopesi üniversalis - - + + + IDDM - + - - - Otoimmün hemolitik A. - + - - + Otoimmün tiroidit - - + hipotiroid - + - - - HSM + + - - + LAP + + + - + Viral enfeksiyon CMV pnömoni, adenoviral gastroenterit CMV pnömoni, kronik intestinal inf. İntestinal CMV infeksiyonu Şiddetli varisella CMV Pnömoni Diğer Candida özafajit, primer bilier siroz astım Bülloz pemfigoid, psöriasiform dermatit astım, boy kısalığı

• • • IPEX/IPEX LİKE SENDROM TEDAVİ: Akut alevlenmelerin tedavi Nazokomial enfeksiyonları önlemek için izalasyon Multidisipliner bakım Artmış immunsupresyon Akut enteropati ataklarının tedavisi

• • • Uzun Dönem Tedavi Immunsupresif tedavi Beslenme desteği Aşılardan kaçınma IVIG HSCT