Kocaeli niversitesi Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Alerji – İmmünoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 3 Ocak 2013 Perşembe Uzm. Dr. Işıl Eser Şimşek

Allerji-İmmünoloji Bilim Dalı Işıl Eser Şimşek 3 Ocak 2013

l l 3 aylık, erkek hasta Öksürük, ateş, ağızda ve perianal bölgede yara

l l l Başvurudan bir hafta önce huzursuzluk ve emmesinde bozulma başlamış. Gittiği hekim tarafından ağzında yara olduğu söylenerek ağız bakımı tedavisi verilmiş. Aynı dönemde bez bölgesinde de yaraları oluşmaya başlamış. Birkaç gün önce öksürük ve ateş yüksekliğinin başlaması nedeniyle tarafımıza yönlendirilmiş.

l l İlk bir ay yakınması olmamış, 30 günlükkken vücudunda püstüler lezyonları olduğu için lokal antibiotik tedavisi almış. 40 günlükken kasık bölgesinde abse nedeniyle antibiotik kullanmış.

l l l Miadında, NSVY ile 3300 gr. doğmuş. Aşıları ayına uygun olarak(BCG dahil) yapılmış. Anne 24 y, SS, bilinen hastalığı yok Baba 29 y, SS, bilinen hastalık yok Anne-baba teyze çocukları. 3 yaşında kardeşi var, bilinen hastalığı yok

o o o o KTA: 140/dk TA: 90/50 mmhg kilo: 5 kg DSS: 40/dk A: 38. 5 C boy: Deri: Perianal bölgede 2 adet ülsere lezyonu mevcut. BB: tonsil dokusu görülmedi, ele gelen lenf dokusu yok, yumuşak damak üzerinde bilateral ülser lezyonu var. SS: Solunum sesleri eşit, bilateral krepitan raller KVS: S 1 -S 2 normal, S 3 yok, ek ses ve üfürüm yok GİS: Batın rahat, defans, hassasiyet yok, HSM yok GÜS: doğal, anomali yok NMS: tonusu normal, ayına uygun gelişimi mevcut.

Laboratuar l l l l BK: 6230 /mm 3 (lenf: 2090/mm 3 -ANS: 1890/mm 3) 3690/mm 3 (lenf: 364/mm 3 -ANS: 1590/mm 3) Hgb: 9. 2 -8. 7 gr/dl PLT: 876000 -614000/mm 3 CRP: 4. 2 mg/dl Sedim: 11 mm/saat BİYOKİMYA: Normal (ürik asit: 2. 6) PA grafi: Perihiler non homojen infiltrasyonu var. Timusa ait görünüm yok.

l ÖN TANI?

Ön planda kombine immün yetmezlik olarak düşünülen hastanın Ig Düzeyleri istendi. l Ig. G: 100 k. U/l() Ig. M: 25 k. U/l () Ig. A: 25 k. U/l() CMV PCR: negatif l

Flowsitometrisinde l l l l l CD 3 %9, CD 4 %11. 4, CD 8 %0. 33, CD 16+56+ %74. 9, CD 19 %0. 59 CD 20 %0. 83 HLA DR %64. , CD 45 RA %80. 95, CD 45 RO %5. 20. CD 4+CD 45 RA+ % 2. 66, CD 4+CD 45 RO+%13. 73

l l l T-B-NK + fenotipinde KOMBİNE İMMÜN YETMEZLİK olarak tanılandırılan hastaya pnömonisi nedeniyle tedavi dozunda baktrim ve flukonazol ve non spesifik olarak sefotaksim ve ampisilin tedavisi başlandı. Tedavinin 2. günü itibariyle ateşi düştü genel durumu düzeldi. Oral beslenmeye başlandı. Proflaktik dozdan asiklovir ve haftalık IVIG profilaksine başlandı.

Kimlerden şüphelenmeli? l l l Sık tekrarlayan enfeksiyonlar Persistan ( dirençli) enfeksiyonlar Alışılmıştan ağır seyirli ve komplikasyonlu Tekrarlayan apse Bir yaşından sonra persistan monilia Avirulan veya virulansı düşük mikroorganizmalar ile enfeksiyon

Kimlerden şüphelenmeli? l l l Kan ve kan ürünü alımıyla oluşan reaksiyon Canlı aşılar ile reaksiyon Kardeş ölümü öyküsü Aile öyküsü Bazı immün eksikliklerde, eşlik eden bulgular (ekzema, ataksi, albinizim)

Sık enfeksiyon l l Bir yıl içerisinde sekiz üst solunum yolu enfeksiyonu ve/ya da iki sinüzit, pnömoni ya da derin doku enfeksiyonu gibi ciddi enfeksiyon geçirilmesi durumunda immün yetmezlik araştırılmalıdır Yaşamın ilk 10 yılında normal immün sistemi olan bir çocukta yılda 6 -8 üst solunum yolu enfeksiyonu beklenir. 2 -3 yaşa kadar, yılda altı otit media ve iki gastroenterit atağı beklenebilir. Ancak yaşam boyunca iki menenjit, selülit ya da sepsis gibi ciddi bakteriyel enfeksiyon gelişmesi de immünyetmezlik düşündürür

İmmün Yetmezlik Düşündüren 10 Klinik Bulgu Yılda sekizden fazla ÜSYE Yılda 2 pnömoni Persistan oral moniliazis Yılda 2 sinüs infeksiyonu Gelişme geriliği IV tedavi gereksinimi 2 ay antibiyotik kullanımı Tekrarlayan cilt veya organ abseleri 2 derin doku infeksiyonu, Aile öyküsü Fırsatçı m. o enf Jeffrey Modell Foundation

Sık enfeksiyona yol açan immün yetmezlik dışı nedenler l l Yabancı cisim Atopi/astma Gastroözofajiyal reflü Anatomik defektler: l l l osteomeatal kompleks obstrüksiyonu yarık damak velokardiyofasiyal sendrom Ürogenital sistem anomalileri Pasif sigara içimi ya da diğer irritanlara maruz kalma Enfeksiyöz ajanlara maruz kalma: kalabalık ev ortamı/kreşe katılım Aile bireylerinde strep. /staf. Kolonizasyonu Aile bireylerinin hastane/bakımevi gibi yerlerde çalışması Rezistan mikroorganizmayla enfeksiyon Kistik fibrozis Alfa 1 antitripsin eksikliği

Fizik muayene l l l Büyüme geriliği Deri enfeksiyonları Ekzema Alopesi Ataksi Telenjiektazi Yüz anomalisi Tonsil ve lenf nodu hipoplazisi veya hiperplazisi HSM Peridontisit Oral ülser

T Hücre yetmezliklerinin belirgin olduğu immün yetmezliklerde l l l Klinik bulgular doğumdan sonra ilk aylarda başlar Oportunistik (fırsatçı) organizma, virüs, mantar, protozoa, mycobacterialar ile rekürren enfeksiyonlar Büyüme ve gelişme geriliği vardır Oral moniliazis görülür Diare ve malabsorbsiyon gelişir

Labaratuvar değerlendirmede 1. basamak testler l l l l Tam kan sayımı ve periferik yayma: ANS, ALS Kantitatif Ig seviyeleri: Ig A, M, G, E İzohemaglutiniler Gecikmiş tipte hipersensitivite testleri Akciğer grafisi: Timusun görüntülenmesi için CH 50 NBT

Tarama Testleri Tam kan sayımı, TLS ve TGS belirlenmesi Hümoral İmmünite Serum Ig. A, G, M, E Hücresel İmmünite Lenfosit sayısı Ön-arka akciğer grafisi Kompleman CH 50 aktivitesi Fagositer sistem Nötrofil sayısı

B-lenfosit fonksiyon testleri İleri testler l l l Ig G alt sınıfları Sekretuvar Ig. A l Tükrük, gözyaşı ya da nazal sekresyon l Natürel ab: Özgül antikor düzeyleri l l l izohemagglütininler Rutin aşılama: DT, polio, kızamık, rubella Seçilmiş aşı: pnömokok, H. inf. , mening. Hepatit B hücre sayısı CD 19, CD 20 B hücrenin in vitro stimulasyonu

T-lenfosit fonksiyonunda ileri testler l T hücre sayısı l l CD 3, CD 4, CD 8, CD 16+56 In vitro T hücre stimulasyonu l l mitojenler (PHA, Con. A) antijen (kandida, tetanoz)

Fagositik fonksiyon testleri Başlangıç Nötrofil lökosit sayısı ve morfolojisi İleri testler l NBT l Kemotaksis l Bakterisidal aktivite l

AĞIR KOMBİNE İMMÜN YETMEZLİK l l 6 aydan önce başlar. En az 15 bağımsız genetik defektin sonucunda oluşur. Fonksiyonel T lenfositlerin aşırı düşüklüğü veya yokluğu ile karakterizedir. T VE B lenfosit alt gruplarının varlığı veya yokluğuna göre sınıflandırılırlar.

Neden önemlidir? l l Ağır 1 yaşına kadar ölümcüldür İnsidansı 1/50000 canlı doğum • Konya verilerine göre 1/10000 • Türkiye’de eş akrabalığı oranı yüksek (Türkiye Nüfus İstatistikleri 2009) – Batı Anadolu %5 – Doğu Anadolu %32 Notarangelo L et al, J Allergy Clin Immunol 2009 Asthma Allergy Immunology 2008; 6: 127 -134 Notarangelo L et al, J Allergy Clin Immunol 2010

KİY Fenotipleri (1. T-B+) l l l gama zincir eksikliği JAK 3 eksikliği IL 7 Rα eksikliği CD 45 eksikliği CD 3ζ ve CD 3ε eksikliği Coronin 1 A eksikliği XL OR OR OR Notarangelo L et al, J Allergy Clin Immunol 2009

KİY Fenotipleri (2. T-B-) l l l RAG 1/2 eksikliği Artemis eksikliği DNA PKcs eksikliği ADA eksikliği Retiküler diskinezi OR OR OR

KİY Fenotipleri l l l l 3. Omenn sendromu 4. DNA-ligaz 4 eksikliği 5. Cernunnus eksikliği 6. CD 40 L eksikliği 7. CD 40 eksikliği 8. Pürin nükleozid fosforilaz 9. CD 3ɣ eksikliği 10. CD 8 eksikliği OR OR OR XL OR OR

l l l l l 11. ZAP 70 eksikliği 12. Ca++ kanal eksikliği 13. MHC Klass 1 eksikliği 14. MHC Klass 2 eksikliği 15. Winged-helix eksikliği 16. CD 25 eksikliği 17. STAT 5 b eksikliği 18. Itk eksikliği 19. DOCK 8 eksikliği OR OR OR

Dünyada AKİY

Ülkemizde KİY

AKİY ve Enfeksiyonlar Erken postnatal (ilk 100 gün) - Enfeksiyonlar l ağır l tekrarlayan l viral, bakt. , fungal, paraziter l fırsatçı patojenler (PCP) (persistan candidiasis, interstisyel pnömoni, kronik diare)

AKİY ve Özgeçmiş Canlı aşı sonrası (BCG, polio, varicella) persistan/fatal inf.

KİY ve Aile hikayesi l l l Akrabalık Açıklanamayan erken bebek ölümleri Muhtemel immün yetmezliğin aile hikayesi Etkilenmiş erkekler Benzer bulguları olan aile bireyleri

KİY ve Fizik muayene l l l Zayıf, mutsuz, huzursuz Oral ve genital kandidiazis Vizing, krepitan raller Saç ve cilt bulguları (eritrodermi, egzema, alopesi, siğiller, molluscum) Tonsillerin yokluğu, lenf bezi yokluğu, Lenfadenopati, hepatosplenomegali

KİY ve Fizik muayene l l l Ağır büyüme geriliği Mikrosefali Fasiyal dismorfizm Nörolojik bulgular Sensorinöral sağırlık İskelet anomalileri

KİY ve Laboratuvar l l Hemogram Lenfopeni Mutlak lenfosit sayısı <1 yaş <3000/mm 3 >1 yaş <1500/mm 3

Lenfosit alt grupları (Akım sitometri) - CD 3 düşük , CD 4 düşük, CD 8 düşük - CD 19, CD 20, CD 16 -56

FLOWSİTOMETRİ DEĞERLENDİRMESİ l l l CD 3 T LENFOSİTİ CD 4 YARDIMCI T LENFOSİTİ CD 8 SÜPRESÖR T LENFOSİTİ CD 16 -56 NK HÜCRESİ CD 19 VE 20 B LENFOSİTİ HLA-DR MHC CLAS 2

l l l Lenfosit proliferasyonu azalmış İmmünglobulinler düşük (normal veya maternal Ig dikkat!) Eosinofili, Ig. E yüksekliği (Omenn sendromu ve geç başlangıçlı ADA eksikliği

l l Viral, bakteriyel ve fungal çalışmalar Mikroskobi, PCR, kültür Biopsi (Cilt ve akciğer) Seroloji yararsız Sitogenetik çalışmalar

KİY ve Grafiler l l Timus gölgesinin yokluğu Akciğerde yaygın retikülonodüler görünüm Yaygın konsolide alanlar ARDS

Kombine İmmün Yetmezliği olan Timik Hipoplazi Normal Timus Görüntüsü

P. Jiroveci İnfeksiyonu

KİY- TEDAVİ l Destekleyici tedavi: Enfeksiyonların agresif tedavisi IVIG replasmanı Antimikrobiyal profilaksi Canlı aşı yapılmayacak l Kan ve kan ürünlerine dikkat Enzim replasmanı (ADA enzimi) Kesin Tedavi: Hematopoietik kök hücre nakli Gen tedavisi

SONUÇ l l l Ülkemizde bu hastalık grubunun insidansı bilinmemekle birlikte akraba evliliği oranının yüksek olması bu hastalıklar yönünden önemli ölçülerde risk oluşturur. Sebeplerin farklı oluşlarına karşın tüm AKİY tiplerinde klinik özellikler benzerdir. Ciddi enfeksiyonlar nedeniyle erken klinik şüphe AKİY tanısı için ilk basamaktır. Hastaların çoğunda lenfopeni vardır. Oportunistik enfeksiyonlar başlamadan önce AKİY tanısı alan hastalarda kemik iliği transplantasyonu hatay kurtarıcı olduğundan , AKİY bir pediatrik acildir.

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Alerji – İmmünoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 17 Aralık 2013 Salı Uzm. Dr. Işıl Eser Şimşek