KML TANI VE TEDAV Uzm Dr M Hilmi

  • Slides: 60
Download presentation
KML TANI VE TEDAVİ Uzm. Dr. M. Hilmi Atay OMU TIP Hematoloji Bilim Dalı

KML TANI VE TEDAVİ Uzm. Dr. M. Hilmi Atay OMU TIP Hematoloji Bilim Dalı 7/ 01/ 2010

Anlatım Planı n KML evreleri n Moleküler çalışmalar n Yanıt kriterleri n Tedavi yanıtının

Anlatım Planı n KML evreleri n Moleküler çalışmalar n Yanıt kriterleri n Tedavi yanıtının takibi

KML n n n Kronik Faz Akselere Faz Blastik Faz

KML n n n Kronik Faz Akselere Faz Blastik Faz

KML *** Kronik Faz *Perferik Kan • Lökosit sayısı genellikle > 50. 000 üzerinde

KML *** Kronik Faz *Perferik Kan • Lökosit sayısı genellikle > 50. 000 üzerinde (20. >500. 000) • Matür nötrofiller artmış ve myelosit oranı artmıştır. • Myeloblast oranı total lökosit sayısının %3’nü geçmez. • Bazofil sayısı artmış

KML n Trombosit sayısı normal veya artmış olabilir. Nadiren 1 milyonu geçer. n Hafif

KML n Trombosit sayısı normal veya artmış olabilir. Nadiren 1 milyonu geçer. n Hafif derecede anemi olabilir.

KML *** Kronik Faz *Kemik İliği * • Hiperselüler , granulosit serinin ve öncü

KML *** Kronik Faz *Kemik İliği * • Hiperselüler , granulosit serinin ve öncü hücrelerin baskınlığı • Blast sayısı < %5 ‘in altında • Megakaryositler artmış ( küçük ve lob sayısı az) • Retikulin fibrozisi (% 40 hastada)

KML n • • • Akselere faz Kemik iliği veya periferik kanda blast sayısı

KML n • • • Akselere faz Kemik iliği veya periferik kanda blast sayısı % 10 -19 arasında Periferik kanda bazofil ≥ %20 Trombositopeninin devam etmesi Tedaviye rağmen dalak büyüklüğünde ve beyaz küre sayısında artış İlave genetik anomali tespit edilmesi

KML n Blast ≥ 20 n Ekstramedüller blast proliferasyon n Kemik iliğinde küme şeklinde

KML n Blast ≥ 20 n Ekstramedüller blast proliferasyon n Kemik iliğinde küme şeklinde toplanmış blastlar

KML n Moleküler • • • Çalışma Konvansiyonel Sitogenetik Yöntem FISH PCR

KML n Moleküler • • • Çalışma Konvansiyonel Sitogenetik Yöntem FISH PCR

n n n 1960 Philadelphia chromosome (Ph) tanımlandı. 1973 Ph t(9; 22)(q 34; q

n n n 1960 Philadelphia chromosome (Ph) tanımlandı. 1973 Ph t(9; 22)(q 34; q 11. 2) geliştirildi. 1983 ABL ‘nin 9 kromozomdan 22 kromozoma lokalize olduğu bildirildi. 1984 BCR ‘nin 22 q 11 kısmında lokalize olduğu 1987 Ph BCR-ABL fusion

Moleküler Çalışmalar Konvansiyonel Sitogenetik Yöntem n Ph kromozomun tespitinde ilk yöntemdir. n İlave kromozom

Moleküler Çalışmalar Konvansiyonel Sitogenetik Yöntem n Ph kromozomun tespitinde ilk yöntemdir. n İlave kromozom anomalilerini tespit ettiğinden diğer yöntemlere göre avantajı vardır.

Moleküler Çalışmalar n 20 metafaz incelenmekte n Test sonuçları iki hafta içinde alınabilir. Ön

Moleküler Çalışmalar n 20 metafaz incelenmekte n Test sonuçları iki hafta içinde alınabilir. Ön sonuçlar üç günde elde edilebilir. n Kemik iliği ve periferik kandan çalışılmakta

Moleküler Çalışmalar n 1. 2. 3. Konvansiyonel çalışmanın eksik yanları Çözünürlüğünün az olması (

Moleküler Çalışmalar n 1. 2. 3. Konvansiyonel çalışmanın eksik yanları Çözünürlüğünün az olması ( yaklaşık 10 megabes) Anormal klonları tespit etmede sensitivitenin sınırlı olması Canlı ve bölünen(metafaz) hücrelere gereksinim duyması

Moleküler Çalışmalar n Konvansiyonel yöntem KML hastaların % 5’inde Ph negatif olarak tespit edilir.

Moleküler Çalışmalar n Konvansiyonel yöntem KML hastaların % 5’inde Ph negatif olarak tespit edilir. FİSH ve RT-PCR çalışılması gereklidir.

Moleküler Çalışmalar FISH (Fluorescence in Situ Hybridization) Fluoresan bir boya ile işaretlenmiş DNA prob

Moleküler Çalışmalar FISH (Fluorescence in Situ Hybridization) Fluoresan bir boya ile işaretlenmiş DNA prob ↓ İnterfaz ( bölünmeyen) veya metafaz hücresinin spesifik bölgesiyle birleşmesi ↓ Fluoresan mikroskobu altında incelenmesi n

Moleküler Çalışmalar FİSH Avantajı *Yaklaşık 24 saat içinde sonuç alınabilmesi *Konvansiyonel yöntemden daha sensitif

Moleküler Çalışmalar FİSH Avantajı *Yaklaşık 24 saat içinde sonuç alınabilmesi *Konvansiyonel yöntemden daha sensitif ve daha fazla hücre inceleyebilmesi. Eksik yanı * Kromozamaları bir bütün şeklinde incelemediğinde diğer mutasyonları tespit edememesi n

Moleküler Çalışmalar n RT- PCR • • Ph kromozomu ve protein ürünlerini araştırmada kullanılır.

Moleküler Çalışmalar n RT- PCR • • Ph kromozomu ve protein ürünlerini araştırmada kullanılır. p 210 KML p 190 ALL p 230 KML

Moleküler Çalışmalar n RT- PCR • • Tedavi yanıtını takip etmede ve minimal reziduel

Moleküler Çalışmalar n RT- PCR • • Tedavi yanıtını takip etmede ve minimal reziduel hastalık takibinde önemlidir. İmatinib cevabını değerlendirmede kullanılabilr. ( p-Crkl)

Hematolojik Yanıt • • • Beyaz küre < 10. 000 Trombosit < 450. 000

Hematolojik Yanıt • • • Beyaz küre < 10. 000 Trombosit < 450. 000 Olgun olmayan hücrelerin izlenmemesi Fizik muayenede splenomegali olmaması

Sitogenetik Yanıt n Tam sitogenetik yanıt: % 0 Ph n Parsiyel sitogenetik yanıt: %

Sitogenetik Yanıt n Tam sitogenetik yanıt: % 0 Ph n Parsiyel sitogenetik yanıt: % 1 - 35 Ph n Minor sitogenetik yanıt: % 35 - 65 Ph n Minimal sitogenetik yanıt: % 65 - 95 Ph n Major sitogenetik yanıt: % 0 - 35 Ph

Moleküler Yanıt n Major moleküler yanıt: ≤ % 0. 1 n Tam moleküler yanıt:

Moleküler Yanıt n Major moleküler yanıt: ≤ % 0. 1 n Tam moleküler yanıt: Bcr/Abl tespit edilememesi

Tedavi

Tedavi

Tedavi **İmatinib n 2 fenilaminopirimidin türevi n ABL spesifik tirozin kinaz inhibitörü ↓ KML

Tedavi **İmatinib n 2 fenilaminopirimidin türevi n ABL spesifik tirozin kinaz inhibitörü ↓ KML hücrelerinin proliferasyonu inhibe olur

İmatinib Kantarjan H ve ark. 2002 Faz 2 çalışma 454 hasta , kronik fazda

İmatinib Kantarjan H ve ark. 2002 Faz 2 çalışma 454 hasta , kronik fazda ve IFN’a yanıtsızdı. sonuç: Hematolojik yanıt %95 major sitogenetik yanıt % 60 18 ay takip akselere veya blastik faza geçen hasta %11 yaşayan hasta %95 imiş. n

İmatinib n Talpaz M ve arkadaşları 2002 Akselere fazda 181 hasta 400 mg veya

İmatinib n Talpaz M ve arkadaşları 2002 Akselere fazda 181 hasta 400 mg veya 600 mg imatinib verilmiş. Sonuç: Hematolojik yanıt % 82 major sitogenetik yanıt % 24

İmatinib n Sawyers ve arkadaşları 2002, Faz 2 229 blastik fazda olan hastaya imatinib

İmatinib n Sawyers ve arkadaşları 2002, Faz 2 229 blastik fazda olan hastaya imatinib 400 veya 600 mg verilmiş. Sonuç: Hematolojik yanıt : %52 sitogenetik yanıt : % 16 Ortalama yaşam süresi 6. 9 ay

İmatinib ****IRIS çalışması 2003 1106 yeni tanı konulan KML hastaların bir gruba imatinib diğer

İmatinib ****IRIS çalışması 2003 1106 yeni tanı konulan KML hastaların bir gruba imatinib diğer gruba IFN + düşük doz ARA-C verilmiş. 19 aylık izlem Sonuç: Tam sitogenetik yanıt İmatinib grupta % 76 , IFN+ düşük doz ARA-C grupta %14 5 yıllık izlem imatinib kullananda tam sitogenetik yanıt % 87 n

Doz Kantarjian H, ve ark. 2004 Faz 2 çalışma 114 hasta 800 mg, 50

Doz Kantarjian H, ve ark. 2004 Faz 2 çalışma 114 hasta 800 mg, 50 hastaya 400 mg imatinib verilmiş. Tam sitogenetik yanıt İmatinib 800 mg % 90 İmatinib 400 mg % 75 18 ay izlem Tam moleküler yanıt imatinib 800 mg % 28, imatinib 400 mg % 7 Fakat!! Molekuler yanıt ile klinik sonuçlar arasında net bir ilişki açıklanamış. Sonuç: Kronik KML’’de standart imatinib dozu 400 mg’dır. n

Yan Etkileri Myelosüpresyon * Öncelikle nötropeni, daha sonra trombositopeni görülür. • Beyaz küredeki düşme

Yan Etkileri Myelosüpresyon * Öncelikle nötropeni, daha sonra trombositopeni görülür. • Beyaz küredeki düşme ilk iki haftada, trombosit sayısında düşme üçüncü ve dördüncü haftalarda görülür. • ** İmatinib başlanan hastanın ilk bir ay haftalık hemogram takibi yapılmalıdır. n

Yan Etkileri n Myelosüpresyon • • nötrofil < 1000, trombosit < 50. 000 ise

Yan Etkileri n Myelosüpresyon • • nötrofil < 1000, trombosit < 50. 000 ise kesilmesi Tekrar başlanacak ise nötrofil >1500, trombosit > 100. 000 olması

Yan Etkiler Ödem * Periorbital * Perikardiyal ve plevral effüzyon * Asit * Anazarka

Yan Etkiler Ödem * Periorbital * Perikardiyal ve plevral effüzyon * Asit * Anazarka Tedavi: Diüretik, doz azaltılması ciddi vakalarda ilacın kesilmesi n

Yan Etkiler Bulantı Yemekle birlikte alınması, dozun bölünmesi, metpamit verilmesi n Kas krampları Calsiyum

Yan Etkiler Bulantı Yemekle birlikte alınması, dozun bölünmesi, metpamit verilmesi n Kas krampları Calsiyum ve magnezyum replasmanı n Döküntüler Antihistaminik verilmesi n

Yan Etkiler Hepatotoksisite *Hastaların %5’inde görülür. *İlaç kesilir. AST ve ALT normal değere gelirse

Yan Etkiler Hepatotoksisite *Hastaların %5’inde görülür. *İlaç kesilir. AST ve ALT normal değere gelirse tekrar başlanır. * Bu süre zarfında alt yatan neden var mı? araştırmalı. * KKY n

İmatinib Dirençi n İmatinibe dirençli mutasyon gelişmesi n Molekuler olarak bcr/abl artışı n Sitogenetik

İmatinib Dirençi n İmatinibe dirençli mutasyon gelişmesi n Molekuler olarak bcr/abl artışı n Sitogenetik veya FISH yeniden tespit edilmesi n Aşikar hematolojik relaps

İmatinib Dirençi n 1. 2. İmatinib direnci iki mekanızma ile açıklanmaya çalışılmaktadır. (Wintrobe’s 2009)

İmatinib Dirençi n 1. 2. İmatinib direnci iki mekanızma ile açıklanmaya çalışılmaktadır. (Wintrobe’s 2009) ATP ‘nin BCR/ABL ‘ye bağlandığı bölgedeki bir aminoasit bozukluk Nadir olarak BCR/ABL gen amplifikasyonu

Yeni Trozin Kinaz İnhibitörleri Dasatinib - Abl enzimin aktif ve inaktif formlarına bağlanır. -

Yeni Trozin Kinaz İnhibitörleri Dasatinib - Abl enzimin aktif ve inaktif formlarına bağlanır. - T 315 mutasyonu olmayan hücrelere karşı imatinibten daha güçlüdür. n

Dasatinib n n Yapılan çalışmada imatinibe dirençli ve imatinibi tolere edemeyen vakalarda Kronik fazda

Dasatinib n n Yapılan çalışmada imatinibe dirençli ve imatinibi tolere edemeyen vakalarda Kronik fazda Sitogenetik yanıt: %30 Hematolojik yanıt: % 80 Akselere fazda Sitogenetik yanıt: %54 Hematolojik yanıt: %66 Blastik fazda Sitogenetik yanıt : %45 Hematolojik yanıt: %55

Dasatinib n Kronik fazda tedavi dozu günde 100 mg’dır. n Akselere ve blastik fazda

Dasatinib n Kronik fazda tedavi dozu günde 100 mg’dır. n Akselere ve blastik fazda tedavi dozu 2 x 70 mg’dır. n Proton pompa inhibitörleri ile beraber aılnmamalı( emilimi azalttığından)

Dasatinib n Yan • • etkileri Nötropeni, trombositopeni, anemi Plevral effüzyon Febril nötropeni Uzun

Dasatinib n Yan • • etkileri Nötropeni, trombositopeni, anemi Plevral effüzyon Febril nötropeni Uzun QT

Nilotinib KML (kronik faz) imatinibe dirençli sonuç: Hematolojik yanıt : % 92 sitogenetik yanıt:

Nilotinib KML (kronik faz) imatinibe dirençli sonuç: Hematolojik yanıt : % 92 sitogenetik yanıt: % 53 KML (akselere faz) imatinibe dirençli Hematolojik yanıt: % 76 Sitogenetik yanıt: % 53 KML (blastik faz) Hematolojik yanıt: %39 Sitogenetik yanıt: %27

Nilotinib n Tedavi Dozu: 2 x 400 mg n Yanıta göre doz 2 x

Nilotinib n Tedavi Dozu: 2 x 400 mg n Yanıta göre doz 2 x 600 mg arttırılabilir.

Nilotinib n 1. 2. Eksikleri Lösemik stem cell temizlemeleri zayıf T 315 I mutasyona

Nilotinib n 1. 2. Eksikleri Lösemik stem cell temizlemeleri zayıf T 315 I mutasyona sahip hastalara etkileri yok.

Hasta İzlemi ASH ‘e göre KML Hastanın Takibi (2009) • Tanı Anında * Tüm

Hasta İzlemi ASH ‘e göre KML Hastanın Takibi (2009) • Tanı Anında * Tüm kan hücrelerin sayımı * Sokal skorunun hesaplanması * Kemik iliği aspirasyonu ve 30 metafazın sitogenetik analizi ( Ph tespit edilememişse FİSH istenmesi) * PCR (isteğe bağlı) n

Tedavi European Leukemia. Net göre n Kronik Faz 1. Basamak Bütün hastalar 400 mg

Tedavi European Leukemia. Net göre n Kronik Faz 1. Basamak Bütün hastalar 400 mg imatinib verilmesi n

Tedavi n 1) 2) 3) 2. basamak İmatinibe toksisite ve intolerans var ise Dasatinib

Tedavi n 1) 2) 3) 2. basamak İmatinibe toksisite ve intolerans var ise Dasatinib ve nilotinibe geç Suboptimal yanıt var ise imatinibe devam et veya dozu arttır veya dasatinib, nilotinibten birini ver İmatinibe başarısızlık var ise dasatinib ve nilotinib ver, Akselere veya blastik faza ilerleyiş varsa Allogenik kemik iliği nakli uygun dönörlerde düşün

Tedavi n 1. 2. 3. basamak Dasatinib veya nilotinibe suboptimal yanıt varsa ilaça devam

Tedavi n 1. 2. 3. basamak Dasatinib veya nilotinibe suboptimal yanıt varsa ilaça devam et, hastalarda uyarıcı nitelikler ( imatinibe rezistans, mutasyon) ve EBMT skoru≤ 2 ise Allojenik kemik iliği Dasatinib ve nilotinib başarısızlık varsa Allojenik kemik iliği nakli

TEDAVİ n Blastik Faz * Myeloid/mix/undiferansiye blastik krizde High doz ARA-C * Lenfoblastik fazda

TEDAVİ n Blastik Faz * Myeloid/mix/undiferansiye blastik krizde High doz ARA-C * Lenfoblastik fazda ise Hyper-CVAD , yakında onay alan dasatinib *Uygun hastalarda Allojenik kemik iliği nakli

Hasta İzlemi İki haftalık aralarla kan sayımı ve karaciğer enzim testleri • Sokal skoru

Hasta İzlemi İki haftalık aralarla kan sayımı ve karaciğer enzim testleri • Sokal skoru 1. Yaş 2. Dalak büyüklüğü (kot altındaki) 3. Trombosit sayısı 4. Myeloblast oranı •

Hasta Takibi n Üç ay sonra *Tam kan sayımı *Kemik iliğinde sitogenetik *PCR (bcr/abl)

Hasta Takibi n Üç ay sonra *Tam kan sayımı *Kemik iliğinde sitogenetik *PCR (bcr/abl)

Hasta Takibi n 6 ay sonra * Tam kan sayımı * Kemik iliğinden sitogenetik

Hasta Takibi n 6 ay sonra * Tam kan sayımı * Kemik iliğinden sitogenetik * PCR (bcr/abl)

Hasta Takibi n Eğer komplet sitogenetik yanıt var ise kemik iliği aspirasyona gerek yok.

Hasta Takibi n Eğer komplet sitogenetik yanıt var ise kemik iliği aspirasyona gerek yok. 3 aylık aralarla PCR (Bcr/abl) bakılması