KLOPIDOGREL I INHIBITORI PROTONSKE PUMPE NOVE SPOZNAJE Prof

KLOPIDOGREL I INHIBITORI PROTONSKE PUMPE - NOVE SPOZNAJE Prof. dr. sc. Žarko Babić Zavod za gastroenterologiju Interna klinika KB Dubrava Zagreb 10/30/2020 1

Supresori lučenja kiseline l Porast Ph dovodi do boljeg cijeljenja sluznice l H 2 blokatori l IPP 10/30/2020 2

Ograničeni učinak AH 2 R • Unutar 5 -7 dana kontinuirane oralne terapije uočava se znatno smanjenje antisekretornog djelovanja ranitidina Fenomen tolerancije na H 2 blokatore ne može se prevladati povećanjem doze! 1. Teyssen S. et al, Clin Drug Invest 2001: 21(4): 273 -279 10/30/2020 2. Welage L. et al, Gastroenterol Clin N Am 32 (2003) S 25–S 35 3

Mjesto djelovanja IPP 10/30/2020 4

Faza I Endoplazmatski retikulum: oksidacija, hidroliza, redukcija Faza II Citosol: konjugacija Ostali IPP: omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, esomeprazol 10/30/2020 5

Bitna razlika među inhibitorima protonske pumpe je njihova duljina djelovanja • Dugotrajnije vezanje unutar protonske pumpe može objasniti produljenu inhibiciju lučenja kiseline pantoprazolom Sachs G, Shin JM, The basis for differentiation of PPIs, Drugs of Today 2004, 40(Suppl. A): 9 -14 10/30/2020 6

Najčešći lijekovi koji izazivaju GI krvarenja i oštećenja sluznice Terapijska skupina Antitrombotici Antidepresivi – SSRI Antikoagulansi Kortikosteroidi NSAR 10/30/2020 Primjeri Aspirin, klopidogrel, prasugrel Citalopram, fluoksetin, paroksetin Varfarin Prednisolon Aspirin, ibuprofen, diklofenak, naproksen, indometacin Clinical Knowledge Summaries, Antiplatelet treatment – Management 7 http: //www. cks. nhs. uk/antiplatelet_treatment/management/detailed_answers/managing_gastrointestinal_adver se_effects/people_at_high_risk_of_gi_adverse_effects

Kome treba dati IPP za gastroprotekciju? Procjenjeni gastrointestinalni rizik Bez rizičnih faktora Umjereni rizik Visoki rizik Dob iznad 65 godina Komplikacije ulkusne bolesti u anamnezi Ulkusna bolest u anamnezi Istovremena primjena kortikosteroida ili antikoagulansa >2 rizična faktora NSAR u visokoj dozi NSAR neovisno o dozi Prijelaz na COX-2 inhibitor Aspirin + NSAR Aspirin + Izbjegavati NSAR i COX-2 10/30/2020 Lanza i sur, Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications, Am J Gastroenterol 2009; 104: 728 – 738 8

EMA (European Medicines Agency), 22. 03. 2010. • Istovremenu primjenu klopidogrela i omeprazola treba izbjegavati • nema čvrstih temelja za proširenje upozorenja na ostale inhibitore protonske pumpe. Upozorenje o izbjegavanju istovremene primjene odnosi se samo na klopidogrel i omeprazol. 10/30/2020 9

Kome profilaktički IPP? l Uz antitrombotsko liječenje: Viša doza aspirina Starija životna dob. Gastroduodenalni ulkus, GI krvarenje ili GD perforacija u anamnezi – Istovremena primjena lijekova za koje je poznato da povećavaju rizik GI krvarenja – Ozbiljni komorbiditet, poput kardiovaskularne bolesti, oštećenja jetre ili bubrega (uključujući dehidraciju), dijabetes, hipertenzija – Infekcija s Helicobacter pylori – – – Clinical Knowledge Summaries, Antiplatelet treatment – Management http: //www. cks. nhs. uk/antiplatelet_treatment/management/detailed_answers/managing_gastrointestinal_adverse_ef 10/30/2020 fects/people_at_high_risk_of_gi_adverse_effects 10

Kome profilaktički IPP? l Preporučuje se svima: - na mehaničkoj ventilaciji s koagulopatijom s traumatskom ozljedom mozga s opsežnim opeklinama politraumom sepsom akutnim zatajenjem bubrega Injury Severity Score (ISS) >15 potrebom za visokim dozama steroida (>250 mg hidrokorizona ili ekvivalenta na dan) - 10/30/2020 Guillamondegui OD, Gunter OL Jr, Bonadies JA, Coates JE, Kurek SJ, De Moya MA, Sing RF, Sori AJ. Practice management guidelines for stress ulcer prophylaxis. Chicago (IL): Eastern Association for the Surgery of Trauma (EAST); 2008. 24 p. 11

KLOPIDOGREL l Klopidogrel je tienopiridin P 2 Y 12 inhibitor funkcije trombocita l l l Metabolička aktivacija klopidogrela putem CYP 450 Kompeticija za izoenzim mijenja aktivnost klopidigrela, osobito putem CYP 2 C 19 (reducira efekt lijeka na Trb) Klinički značaj je bilo teško dokazati Pogotovo u kombinaciji s IPP-om, davanim preventivno zbog GI krvarenja Gilard M, et al. : veća reaktivnost trombocita uz IPP Druga klinička istraživanja varijabilni rezultati Gilard M, Armaud B, Cornily JC, Le Gal G, Lacut K, Le calvez G, Mansourati J, Mottier D, Abrigall JF, , Boschat J. Influence of omeprazole on the antiplatlet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA 10/30/2020 12 (omeprazole, clopidogrel aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008; 23: 26 -41.

l Kombinacije omeprazola i klopidogrela - porast kardiovaskularnih komplikacija l Food and Drug Administration- (FDA) l European Medicines Agency - (EMA) l Preporuka izbjegavanja kombinacije klopidogrela i inhibitora CYP 2 C 19 10/30/2020 13

STUDIJE l Reduction of events during obsrevation (CREDO) l Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ishemic events (CAPRIE) study Dunn SP, Steinbuhl SR, Bauer D, Charmigo RJ, Berger PB, Topol EJ. Impact of proton pump ingibitor therapy on the efficacy of clopidogrel in the CAPRIE and CREDO trials. J Am Heart Assoc 2013; 2: 21 -11. Lane L, Hennekens C. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: Fact of fiction. Am J Gastroenterol 2010; 105: 34 -41. Hsu P. New look at antiplatlet agent-related peptic ulcer: An update of orevention and treatment. 2012; 27: 654 -661. Drepper MD, Spahr L, Frossard JL. Clopidogrel and proton pump inhibitors-where do we stand in 2012? WJG 2012; 18: 2161 -2171. 10/30/2020 14

STUDIJE l CREDO – prospektivna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija s 2116 ispitanika s vjerojatnošću za perkutanom koronarnim intevencijom (PCI) od 1999. g. Do 2001. g. – 3 -24 h prije PCI randomirzirani na skupine: l klopidogrel i placebo – Dobivali su 28 dana (individualna doza) – Nastavili su 11 mj. 75 mg/d – Mjereno: 1) nakon 28 dana: IM, uzroci smrti, hitna revaskularizacija 2) nakon 12 mj. : uzroci smrti, IM, moždani udar 10/30/2020 15

STUDIJE CAPRIE l Randomizirana, prospektivna, kontrolirana l 19185 ispitanika l Bolesnici koji su visoko rizični za l – IM, ishemički CVI, periferna vaskularna bolest Između 1992 do 1995. g. l Monoterapija - aspirina 325 mg/d ili - klopidogrel 75 mg/d l Nakon 12 mj: IM, inhemični CVI, “vaskularna” smrt l 10/30/2020 16

STUDIJE META ANALIZA l Navedene studije (CREDO, CAPRIE) s ostalim slijepim, randomiziranim kontroliranim studijama l – koje su uspoređivane klopidogrel s liječenjem za koje se vjerovalo kako na njega ne utječe davanje IPP-a l l l Therapeutic Outcomes by Optimizing Platlet inhibition with Plasugrel (TRITON) Platlet inhibition and platlet outcomes (PLATO) Odrediti ukupnu točku i interval prilagođenog omjera rizika za one koji uzimajiu i ne uzimaju IPP Randomizirane za klopidigrel i nerandomizirane za klopidogrel, te randomizirane za prasugrel i ticagrelor Kardiovaskularna smrt, IM, moždani udar 10/30/2020 17

CAPRIE l Na početku 1, 1% bolesnika uzimalo je IPP (od ukupno 19185 ispitanika) l Uz l IPP IM, CVI, vaskularna smrt – 11, 7% uz klopidogrel – 4, 7 uz aspirin l Bez l IPP-a IM, CVI, vaskularna smrt – 9, 8% uz klopidogrel – 10, 8% uz aspirin l P=0. 047 10/30/2020 18

l Uz l CAPRIE klopidogrel randomizirano IM, CVI, vaskularna smrt – 14. 0% uz IPP – 4, 7 bez IPP-a – P<0. 001 l Uz l aspirin randomizirano IM, CVI, vaskulafrna smrt – 9, 4% uz IPP – 10, 7% bez IPP-a – P=0. 439 l Upotreba IPP-a je značajno bila povezana s navedenim događajima pri uzimanju klopidogrela, a ne pri uzimanu aspirina (P<0. 001) 10/30/2020 19

CAPRIE l Redovito uzimanje IPP-a – Rizik uz klopidogrel je bio 46% veći nego uz aspirin l Neredovito uzimanje IPP-a – Rizik je bio 11% manji uz klopdigrel nego uz apsirin l Značajnost rizika odnosila se je samo na ukupno uzimanje IPP-a i na Omeprazol, ali ne i na Lanzoprazol 10/30/2020 20

CREDO (Reduction of events during obsrevation) l Na početku studije 17. 7% bolesnika je uzimalo IPP (od ukupno n=2116) l Lanzoprazol n=218 l Omeprazol n=155 l Pantoprazol n=15 l Rabeprazol n=9 10/30/2020 21

CREDO l Nakon 28 dana-Primarni završetak studije (svi uzroci smrti, IM, hitna revaskularizacija) l Uzimanje IPP-a – uz klopidogrel 11, 1% – uz placebo 10, 3% l Bez IPP-a – uz klopidogrel – uz placebo 5, 8% 7, 8% Uzimanje IPP-a značajno je povezano s događajima koji se doveli do završetka studije u bolesnika koji su uzimali klopidogrel (P=0. 047), ali ne i aspirin (P=0, 258) l P=0. 315 l 10/30/2020 22

CREDO l Redovito uzimanje IPP-a – uz klopidogrel 33% manji rizik krajnjeg događaja nego uz placebo l Neredovito uzimanje IPP-a – uz klopidogrel 13% veći rizik krajnjeg događaja nego uz placebo l P=0. 141 10/30/2020 23

CREDO l Nakon 12 mj. -Primarni završetak studije (svi uzroci smrti, IM, hitna revaskularizacija) l Uzimanje IPP-a od početka – uz klopidogrel 12, 8% – uz placebo 15, 9% l Bez IPP-a u početku – uz klopidogrel – uz placebo 7, 6% 10, 5% Uzimanje IPP-a značajno je povezano s događajima koji se doveli do završetka studije u bolesnika koji su uzimali klopidogrel (P=0. 047, ali ne i aspirin (P=0, 258) l P=0. 315 l 10/30/2020 24

CREDO l Uz l klopidogrel randomizirano IM, CVI, vaskularna smrt – 12, 0% uz IPP – 7, 0% bez IPP-a – P<0. 024 l Uz l placebo randomizirano IM, CVI, vaskulafrna smrt – 14, 8% uz IPP – 10, 0% bez IPP-a – P=0. 014 l Upotreba IPP-a je značajno bila povezana s navedenim događajima pri uzimanju klopidogrela, ali i placeba (P=0. 027 i P=0, 025) 10/30/2020 25

CREDO l Redovito uzimanje IPP-a – Rizik uz klopidogrel je bio 18% manji rizik nego uz placebo l Neredovito uzimanje IPP-a – Rizik je bio 31% manji uz klopdigrel nego uz placebo l P=0, 551, 10/30/2020 ali nakon stat. prilagodbi P=0, 035 26

META ANALIZA l l l 53510 ispitanika 4 randomirane kontrolirane studije s klopidigrelom 26723 randomiziranih ispitanika sa svakodnevnim uzimanjem 26787 uz drugu antiagregacijsku terapiju bez vjerojatnog međusobnog utjecaja tog lijeka i IPP-a 23, 5% ispitanika dobivalo je IPP 10/30/2020 27

META ANALIZA Uz klopidogrel randomizirano l IM, CVI, vaskularna smrt – 1, 41% uz IPP – 2, 0 % bez IPP-a – P<0. 053 l Uz placebo randomizirano l IM, CVI, vaskulafrna smrt – 1, 16% uz IPP – 1, 38% bez IPP-a – P=0. 39 l 10/30/2020 28

META ANALIZA 1) CREDO i PLATO pozitivna povezanost između upotrebe IPP-a i pojave primarnih događaja bez obzira na antiagregacijsko sredstvo l 2) TRITON nema povezanosti uzimanja IPP-a i primarnih događaja l 3) CAPRIE pozitivna povezanost između uzimanja IPP-a i klopodogrela s primarnim digađajima, ali ne i kod uzimanja apirina l 10/30/2020 29

Rizik krvarenja prema najčešćim čimbenicima l Kontrolirana studija “Tennessee” l Čimbenik Odds ratio l >65 god 4, 7 l NSAID <1 mj. 7, 2 l NSAID više doze 8, 0 l Kortikosteroidi 4, 4 l Antikoagulanna sredstva 12, 7 Lanza FL, Chan FKL, Quigley EMM, The practice comittee of the American College of gastroenterology, Am J Gastroenterol 2009; 104: 728 -738. Lane L, Hennekens C. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: Fact of fiction. Am J 10/30/2020 Gastroenterol 2010; 105: 34 -41. 30

Rizik krvarenja prema najčešćim čimbenicima l Rizik GI krvarenja smanjuje se do 50% uz IPP (RR=0, 50, 95% Cl=0, 37 -0, 69) l Upotreba IP-a može biti povezana s kardiovaskularnim rizicima, ali ne i s povećanom smtrnošću. (RR =1. 04, 95% Cl=0, 93 -1, 16). l Matula MS, Jilma B, Schror K, Christ G, Hubers K. Effect of proton pump inhibitors om clinical outcome in patients treated with clopidogrel: a systematic review and meta-analysis. J Thromb and Haemost 2010; 8: 624 -264. 10/30/2020 31

Rizik krvarenja prema najčešćim čimbenicima l Terapija s IPP je superiornija od eradikacijske terapije za HP u spriječavanju ponovljenog GI krvarenja (14% apsolutna razlika vjerojatnsti rekrvarenja; P<0, 005) l Terapija IPP (lansoprazole 30 mg/dan) značajno smanjuje rizik rekrvarenja u visokorizičnih bolesnika (1, 6% za IPP prema 14, 8% za placebo; P<0, 008) l Upotreba IPP-a bitno smanjuje rizik krvarenja (metaanaliza) 10/30/2020 Lanza FL, Chan FKL, Quigley EMM, The practice comittee of the American College of gastroenterology, Am J Gastroenterol 2009; 104: 728 -738. Chan FLK, Anti-platlet therapy and managing ulcer risk. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27: 195 -199 32