KLNK Tip 1 Tip 2 ve Tip 3

  • Slides: 51
Download presentation
KLİNİK Tip 1 Tip 2 ve Tip 3 • • • Tip 2: Anemi

KLİNİK Tip 1 Tip 2 ve Tip 3 • • • Tip 2: Anemi Trombositopeni SM İskelet anomalileri İnterstisyel akc hastalığı Pulmoner HT Genellikle sorun markofajda CNS hasarı yok Asemptomatik→Çocukluk çağı başlangıçlı – – Akut nöronopatik form Kötü seyirli 2 -3 yaşlarında exitus Organ hasarı → CNS hasarı • Tip 3: – Nörolojik semptomlar var – Ancak tip 2’ye göre daha geç başlangıçlı – Anormal göz hareketleri, ataxia, demans, inme – 30’lu, 40’lı yaşlara kadar süren ömür

Tanı - I • Genellikle – Organ büyüklüğü (SM, HM) – Pansitopeni DOKU BİYOPSİSİ

Tanı - I • Genellikle – Organ büyüklüğü (SM, HM) – Pansitopeni DOKU BİYOPSİSİ %60’dan fazla olguda tanı şekli → Sitopeni/SM→ Kİ bx → HM/anormal KCFT→ Kc bx → SM nedeniyle splenektomi Gaucher hücresi

Tanı - II • Gaucher H’de rezidü enzim aktivitesi olması gereken düzeyin yaklaşık %5

Tanı - II • Gaucher H’de rezidü enzim aktivitesi olması gereken düzeyin yaklaşık %5 -25’i kadardır. • Tanı yöntemleri: Periferik kan dolaşımından elde edilen lökositlerde ya da cilt biyopsisi ile elde edilerek kültive edilmiş fibroblastlarda βglukoserebrozidaz enzim aktivitesinin ölçülmesidir • Human GBA geninin moleküler analizi ile doğrulama yapılabilir

Pseudo. Gaucher Hücreleri KML, MM, NHL, AIDS, Hodgkin Lenfoma

Pseudo. Gaucher Hücreleri KML, MM, NHL, AIDS, Hodgkin Lenfoma

Gaucher H’den kuşkulanıyorsak doku biyopsisi mi? Yoksa basit bir test olan enzim aktivitesi ölçümü

Gaucher H’den kuşkulanıyorsak doku biyopsisi mi? Yoksa basit bir test olan enzim aktivitesi ölçümü mü? 6/12/2021

Ayırıcı Tanı Anemi, Trombositopeni ve SM varlığı ile; • Hematolojik maligniteler: – Kronik myeloproliferatif

Ayırıcı Tanı Anemi, Trombositopeni ve SM varlığı ile; • Hematolojik maligniteler: – Kronik myeloproliferatif neoplaziler • • KML Primer myelofibrozis E trombositemi Polistemia vera – Akut lösemi – Kronik Lenfositer Lösemi – Lenfoproliferatif hastalık • Non. Hodgkin Lenfoma

Ayırıcı Tanı Anemi, Trombositopeni ve SM varlığı ile; • Enfeksiyonlar • Sinsi seyreden trombofilik

Ayırıcı Tanı Anemi, Trombositopeni ve SM varlığı ile; • Enfeksiyonlar • Sinsi seyreden trombofilik süreçler • Karaciğer hastalıkları

Gaucher Hastalığı Teşhisi Ayrıcı Tanı—Hematolojik Hastalıklar GD 1 KML ALL NHL MM ITP 0

Gaucher Hastalığı Teşhisi Ayrıcı Tanı—Hematolojik Hastalıklar GD 1 KML ALL NHL MM ITP 0 -80+ 2 -3 (çocuklar) > 65 (yetişkin) 63 10 70 30 -40 Kemik ağrısı Morarma/ kanama Yorgunluk Hepatomegali Az yaygın Nadir Splenomegali Az yaygın Nadir Küme halinde YalancıGaucher hücreleri Yok Tanı yaşı Biopside Gaucher hücreleri Evet de Fost M et al. Neth J Med 2003; 61: 3 -8. Bazen

Tip 1 Gaucher Hastalığı Yaşam Beklentisini Kısaltır • Düşünülen-Varsayılan – Tip 1 Gaucher hastalığı

Tip 1 Gaucher Hastalığı Yaşam Beklentisini Kısaltır • Düşünülen-Varsayılan – Tip 1 Gaucher hastalığı yaşam kalitesini etkiler fakat yaşam süresini etkilemez • Çalışma Sonuçları – yaşam beklentisi – Referans populasyon: 77. 1 yaş – Gaucher hastaları: 68. 2 yaş • Doğumdan itibaren Tip 1 Gaucher Hastalarının yaşam beklentisi 9 yıl daha azdır Weinreb NJ et al. , Am J Hematol 2008; 83: 896.

Gaucher Hastalığının Teşhisindeki Gecikmeler • Özellikle Tip 1 Gaucher Hastalığında tanı coğunlukla gecikir –

Gaucher Hastalığının Teşhisindeki Gecikmeler • Özellikle Tip 1 Gaucher Hastalığında tanı coğunlukla gecikir – Semptomların başlamasından tanıya kadar 4 ila 10 yıl gecikme – Hastalar ortalama 8 hekime başvuruyor; tüm hastaların %86 ‘sı tanı öncesi hematologlara uğruyor • Hastalar doğru teşhis öncesi birçok uzmana sevk edilebilir • Olası tanıların nedeni – Düşük hemoglobin ve trombosit sayısı ile birlikte büyümüş dalak – Kemik ağrısı veya patolojik kırık ile birlikte hematolojik anormalik veya organomegali Mistry PK, Sadan S, Yang R, Yee J, Yang M, Am J Hematol 2007; 82: 697.

Teşhisteki gecikmenin sonuçları nelerdir? • Gecikme sırasındaki sık komplikasyonlar: – patolojik kemik kırıkları –

Teşhisteki gecikmenin sonuçları nelerdir? • Gecikme sırasındaki sık komplikasyonlar: – patolojik kemik kırıkları – ilerleyici karaciğer hastalıkları – kronik kemik ağrısı – büyüme geriliği – hayatı tehdit edici kanama – şiddetli sepsis • Bilinirliğinin artışı ve erken teşhis ile uygun tedaviye erken başlanabilir – Morbiditede azalma – Geri dönüşümsüz komplikasyonların gelişimini engelleme • Çocuk hekimlerinin, Gaucher hastalığını erken tanımlamaları önemlidir çünkü güvenli ve etkili bir tedavi mevcuttur Mistry PK, Sadan S, Yang R, Yee J, Yang M, Am J Hematol 2007; 82: 697.

TEDAVİ • Multi-organ • Kronik • Heterojen Bireyselleştirilmiş Tedavi Hastalık süreci Eşlik eden hastalıklar

TEDAVİ • Multi-organ • Kronik • Heterojen Bireyselleştirilmiş Tedavi Hastalık süreci Eşlik eden hastalıklar KLASİK TEDAVİ *Enzim replasman tedavisi *Substrat temizleme tedavisi *Gen tedavisi? *Hematopoietik kök hücre nakli?

Gauche Hastalığı için Tedavi Seçenekleri Semptoma-dayalı Girişim Hastalık-spesifik Tedavi (ağrı için destek bakımı, ortopedik

Gauche Hastalığı için Tedavi Seçenekleri Semptoma-dayalı Girişim Hastalık-spesifik Tedavi (ağrı için destek bakımı, ortopedik prosedürler, bifosfonatlar, ilave demir) (Cerezyme® enzim replasmanı, substrat azaltma tedavisi) En uygun koruma hem destekleyici ve hastalığa özgü tedavi hem de Gaucher yönetiminde deneyimli multidisipliner bir ekibin takibi ile olur.

Ne zaman tedavi etmeli? • Hemen daima tanı koyulduğunda… – Çünkü tanı genellikle yakınmalarla

Ne zaman tedavi etmeli? • Hemen daima tanı koyulduğunda… – Çünkü tanı genellikle yakınmalarla (anemi, SM, vb) başvuru sonrası konulmakta. • YANİ – Komplikasyonlar görüldüğünde tedavi et • Anemi • Kanama (trombositopeni ve/veya fonk bozukluğu ve/veya faktör eksikliği ve/veya? ) • İskelet hasarı • Karaciğer • Akciğer Hasarı • Organomegali Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab 2015; 12(2): 157 -64.

ICGG Gaucher Kayıtları (Registry) Değerlendirme Önerileri Kan Testleri Primer Testler Hemoglobin Trombosit sayısı Biyokimyasal

ICGG Gaucher Kayıtları (Registry) Değerlendirme Önerileri Kan Testleri Primer Testler Hemoglobin Trombosit sayısı Biyokimyasal markerler § Kitotriosidaz § ACE § Tartrata rezistan asit fosfataz (TRAP) Mutasyon Analizi Ek Testler AST ve/veya ALT Alkalen fosfataz Kalsiyum Fosfor PT PTT WBC Total ve direkt bilirubin Albumin Total protein Serum immunoelektroforez Demir bağlama kapasitesi Ferritin Vitamin B 12 Antikor Örneği Viseral Dalak hacmi (volümetrik MRI veya CT) Karaciğer hacmi (volümetrik MRI veya CT) İskelet MRI (koronal; T 1 - & T 2 -ağırlıklı) tüm kalça kemikleri X-ray: AP Femur grafisi ve omurganın lateral görüntüsü DEXA: lomber omurga ve femur boynu Kemik yaşı (yaşı 14 ve küçük olan hastalar) Pulmoner EKG; Göğüs X-ray ve Doppler ekokardiogram (sağ ventrikül sistolik basıncı) > 18 yaşından büyük hastalar Yaşam kalitesi Hastalar tarafından bildirilen fonksiyonel sağlık ve iyilik hali (SF-36 Sağlık anketi) Source: ICGG Gaucher Registry

Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner

Linari S, et al. Clinical mafestations and management of Gaucher disease. Clin Cases Miner Bone Metab 2015; 12(2): 157 -64.

Enzim Replasman Tedavisi • 1991 yılında klinik uygulamaya girdi • Üç adet onay almış

Enzim Replasman Tedavisi • 1991 yılında klinik uygulamaya girdi • Üç adet onay almış human rekombinant enzim preparatı vardır İmiglucerase (Cerezyme) (ABD, Avrupa) Velaglucerase alfa (VPRIV) (ABD, Avrupa) Taliglucerase alfa (Elelyso) (ABD)

Mevcut Hastalık - Gaucher Hastalığına Yönelik Özel Tedaviler • Cerezyme® – Genzyme tarafından rekombinant

Mevcut Hastalık - Gaucher Hastalığına Yönelik Özel Tedaviler • Cerezyme® – Genzyme tarafından rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir insan enzimi olan βglikoserebrosidaz analoğu – Cerezyme (imigluseraz) non-nöronopatik (Tip 1) veya kronik nöronopatik (Tip 3) Gaucher hastalığı teşhisi koyulan ve bu hastalığın klinik olarak önemli bulgularını gösteren hastalarda uzun dönemli enzim replasman tedavisi için endikedir. – Gaucher hastalığının nörolojik olmayan belirtileri aşağıdaki durumların bir ya da daha fazlasını içermektedir: • demir eksikliği gibi diğer sebeplerin ortaya çıkmasından sonra oluşan anemi • trombositopeni • vitamin D eksikliği gibi diğer sebeplerin yol açmadığı kemik hastalığı • hepatomegali veya splenomegali • Zavesca® (miglustat kapsül) – Enzim replasman tedavisinin uygun olmadığı hafif-orta derecedeki Tip 1 Gaucher hastalarında endikedir Ref: Cerezyme and Zavesca prospektüsleri

Rekombinant Glikoserobrosidaz’ın Üretimi: Cerezyme Bacterial DNA Bacter ium Plasmi d Culture Medium Human glucocerebro

Rekombinant Glikoserobrosidaz’ın Üretimi: Cerezyme Bacterial DNA Bacter ium Plasmi d Culture Medium Human glucocerebro sidase gene CHO Host Cell Protein

in n ’ M e. H v M ı, S s ı r ağ

in n ’ M e. H v M ı, S s ı r ağ iştir k i em edilm k , i e n d e l p e o sit uçlar o b m ı son o r t i, rıl a m ş e an inde b l i s ERT ltilme e düz

ERT: Alglucerase (plasental dokudan elde edilir) İmiglucerase (human rekombinant) (FDA, 1994) Doz: 15 -60

ERT: Alglucerase (plasental dokudan elde edilir) İmiglucerase (human rekombinant) (FDA, 1994) Doz: 15 -60 U/kg (2 haftada bir)

Cerezyme Karaciğer ve Dalak Hacmini Azaltır n=96 n=94 n=55 n=56 n=37 n=16 n=17 n=1028

Cerezyme Karaciğer ve Dalak Hacmini Azaltır n=96 n=94 n=55 n=56 n=37 n=16 n=17 n=1028 Weinreb NJ et al. , Am J Med 2002; 113: 112.

Cerezyme Trombosit Sayısını ve Hemoglobin Düzeyini Artırır n=1028 n=222 n=135 Weinreb NJ et al.

Cerezyme Trombosit Sayısını ve Hemoglobin Düzeyini Artırır n=1028 n=222 n=135 Weinreb NJ et al. , Am J Med 2002; 113: 112. n=170 n=105 n=119 n=76 n=61 n=45

Cerezyme Kemik Semptomlarını Azaltır Kemik Mineral Yoğunluğu Semptom bildiren hasta yüzdesi Kemik Ağrısı ve

Cerezyme Kemik Semptomlarını Azaltır Kemik Mineral Yoğunluğu Semptom bildiren hasta yüzdesi Kemik Ağrısı ve Kemik Krizi 50% Kemik ağrısı (n=244) Kemik krizi (n=219) 40% 30% 20% 10% 0% -1 1 2 3 Yıl olarak Cerezyme tedavisi Charrow et al. Clin Genet. 2007; 71(3): 205 -211 and Sims KB et al. , Clin Genet 2008; 75: 430. n=33

Cerezyme’ a Erken Başlamanın Bir Faydası Var Mıdır ? Geri dönüşü mümkün olmayan sonuçlar?

Cerezyme’ a Erken Başlamanın Bir Faydası Var Mıdır ? Geri dönüşü mümkün olmayan sonuçlar? “Erken başla” “Bekle ve gör” (e. g. , AVN, fibrosis) Hastalık İlerleyişi Cerezyme tedavisine başlama Tanı Doğum Mistry PK et al. , Br J Haematol 2009; 147: 561 -570. Ölüm

Avasküler Nekroz

Avasküler Nekroz

Cerezyme ile erken başlama ve Avasküler Nekroz insidansı Avasküler nekrozun , tanı ve Cerezyme’

Cerezyme ile erken başlama ve Avasküler Nekroz insidansı Avasküler nekrozun , tanı ve Cerezyme’ a başlamaya göre görülme oranı AVN İnsidans Oranı (Her 1, 000 kişi-yıl) -8. 5 <2 yıl >2 yıl Tanı ve Cerezyme tedavisi arasındaki zaman aralığı Cerezyme’ a başlamadan önce tedavi görmeyen ve tedavi gören hastalar n=2700 AVN gelişme riski, tanı sonrası Cerezyme tedavisine ilk 2 yıl içerisinde başlayan hastalarda , tanıdan 2 yıl sonra tedaviye başlayanlarla karşılaştırıldığında %41 oranında daha azdır. Mistry PK et al. , Br J Haematol 2009; 147: 561 -570.

Tedavide kemik hasarı • Kemik ağrısı ERT ile azaltılabilse de geri dönüşsüz kemik hasarı

Tedavide kemik hasarı • Kemik ağrısı ERT ile azaltılabilse de geri dönüşsüz kemik hasarı olabilir. • Genellikle iskelet sistemi yanıtları diğer sistemlere göre oldukça yavaş ilerler • Kemik mineral yoğunluğundaki iyileşme 8 yılı bulabilir • Kemik enfarktları, kırıkları ve osteonekroz geri dönüşsüz hasarlardır: Cerrahi girişim gerekebilir

Kanama (Trombositopeni / koagülopati)

Kanama (Trombositopeni / koagülopati)

Anemi

Anemi

Splenomegali

Splenomegali

Gamopati / malignite

Gamopati / malignite

Hastaların Bireysel Olarak Tedavi Hedeflerine Ulaşma Oranı 4’ncü senede hastaların % 70’i tedavi hedeflerine

Hastaların Bireysel Olarak Tedavi Hedeflerine Ulaşma Oranı 4’ncü senede hastaların % 70’i tedavi hedeflerine ulaşmıştır. Weinreb N et al. , Am J Hematol 2008; 83: 890.

Bir diğer tedavi yöntemi • Susbtrat sentez inhibisyonu • “Glikozilseramid” biriken maddedir. • Bunun

Bir diğer tedavi yöntemi • Susbtrat sentez inhibisyonu • “Glikozilseramid” biriken maddedir. • Bunun sentezi için gerekli glikozilseramid sentaz enzimini baskılamak. • Miglustat (EMA, 2002): Hafif-orta GH, ERT için uygun olmayan hastalar için onaylı. (FDA, 2003): ERT’nin tedavi edici bir seçenek olmadığı hastalar için • Yanetki çok: Diyare, tremor, parestezi 6/12/2021

Bir diğer tedavi yöntemi • Susbtrat sentez inhibisyonu • Eliglustat FDA, 2014 EMA, 2015

Bir diğer tedavi yöntemi • Susbtrat sentez inhibisyonu • Eliglustat FDA, 2014 EMA, 2015 • Glikozilseramid sentaz inhibisyonu • Yanetki: Bulantı, başdönmesi, kusma, QT uzaması • ENGAGE ve ENCORE (faz 3 çalışma) 6/12/2021

Cerezyme® (imiglucerase for injection) Dozaj ve Uygulama • İntravenöz olarak 1 -2 saat içinde

Cerezyme® (imiglucerase for injection) Dozaj ve Uygulama • İntravenöz olarak 1 -2 saat içinde uygulanmalı. İlk infüzyonda Cerezyme dakikada kg başına 0. 5 U ‘den hızlı verilmemelidir. Tekrar eden uygulamalarda infüzyon ise artırılabilinir ancak dakikada kg başına 1 U ‘yi geçmemelidir. • Doz Her Hasta İçin Bireysel olarak Belirlenmeli – Hastanın tedavi hedeflerine göre rutin değerlendirmeler neticesinde hastanın klinik durumu göz önünde bulundurularak doz ayarlamaları (arttırma ya da azaltma) kişiye göre yapılmalı

Advers Etkiler* Uygulama yolu ile ilişkili(IV) Aşırı Duyarlıkla İlgili İlave Yan Etkiler Rahatsızlık Anaflaktik

Advers Etkiler* Uygulama yolu ile ilişkili(IV) Aşırı Duyarlıkla İlgili İlave Yan Etkiler Rahatsızlık Anaflaktik reaksiyon Bulantı Kaşıntı Kusma Yanma Kızarma Karın ağrısı Şişme Ürtiker İshal Damardan çıkarıldıktan sonra steril abse Anjioödem Döküntü Göğüste rahatsızlık hissi Yorgunluk Dispne Başağrısı Öksürük Ateş Siyanoz Başdönmesi Hipotansiyon Titreme Bel ağrısı Taşikardi *~%13. 8 hastada advers etki bildirilmiştir. Herbiri toplam populasyonda < %1. 5 oluşmuştur.

Önemli Güvenlik Bilgisi • 1994’ ten bu yana dünya çapında gönüllü bir advers olay

Önemli Güvenlik Bilgisi • 1994’ ten bu yana dünya çapında gönüllü bir advers olay veritabanı bulunmaktadır. • Hastaların ~ %13. 8’ i Cerezyme uygulamasına bağlı olarak advers olay yaşamışlardır. • En sık bildirilen advers olaylar – Çocuklarda (2 – 12 yaş): dispne, ateş, bulantı, kızarma, kusma, öksürük – Ergenlerde (>12 – 16 yaş) ve Yetişkinlerde (>16 yaş): başağrısı, kaşıntı, döküntü

İmmunoloji • Hastaların ~%15’i Cerezyme’a karşı tedavilerinin ilk yılında İg. G antikoru geliştirmişlerdir. –

İmmunoloji • Hastaların ~%15’i Cerezyme’a karşı tedavilerinin ilk yılında İg. G antikoru geliştirmişlerdir. – Büyük çoğunluğu ilk 6 ay’da, 12 ay sonrası nadir. • Antikoru bulunan hastaların aşırı duyarlılık riski daha yüksektir – Ig. G bulunan hastaların ~ % 46’sında aşırı duyarlılık hikayesi pozitiftir – Aşırı duyarlılığı olan hastaların hepsinde Ig. G antikoru bulunmamaktadır. • Anafilaktik reaksiyon < %1 hastada bildirilmiştir. – Birçok hasta , infüzyon sıklığın azaltılması ve tedavi öncesi antihistaminikler ve/veya kortikosteroid uygulaması ile başarılı bir şekilde tedavilerine devam etmişlerdir. • Periyodik olarak izlem önerilmektedir.

ICGG Gaucher Registry’den İzlem Önerileri Enzyme Tedavisi alan hastalar Enzim tedavisi almayan hastalar Tedavi

ICGG Gaucher Registry’den İzlem Önerileri Enzyme Tedavisi alan hastalar Enzim tedavisi almayan hastalar Tedavi hedeflerine ulaşılamayan hastalar Her 12 ay Her 12 -24 ay Her 3 ay Her 12 ay Komplikasyon Tedavi gelişen veya doz hedeflerine değiştirilecek ulaşılan hastalar Her 12 -24 ay Kan Testleri Hemoglobin Trombosit sayısı Biyokimyasal markerler § Kitotriosidaz § ACE § TRAP X X X Visseral Dalak hacmi (volümetrik MRI veya CT) X X Karaciğer hacmi (volümetrik MRI veya CT) X X X X X İskelet MRI (koronal; T 1 - & T 2 -ağırlıklı) tüm kalça kemikleri X-ray: AP Femur grafisi ve omurganın lateral görüntüsü DEXA: lomber omurga ve femur boynu Yaşam Kalitesi Hastalar tarafından bildirilen fonksiyonel sağlık ve iyilik hali (SF-36 Sağlık anketi) Source: ICGG Gaucher Registry X X