KLL Behandling Fortbildningsdagarna Varberg 2019 Karin Karlsson verlkare

KLL – Behandling Fortbildningsdagarna, Varberg 2019 Karin Karlsson, överläkare Skånes Universitetssjukhus

Disclosures • Janssen, Abbvie – Advisory Board • Janssen - Föreläsare

Observerad och relativ överlevnad vid KLL yngre eller äldre än 65 år Från diagnos Från behandlingsstart OS (5år) < 65 år OS (5år) >= 65 år Rapport KLL, diagnosår 2007 -2016 78 % 41 %

KLL behandling i Sverige Behandling (%) per år för start av behandling. Rapport KLL, diagnosår 2007 -2016

Resultat av primärbehandling med kemoimmunoterapi vid KLL Primärbehandling Median PFS månader FCR (CLL 10)* 55 BR (CLL 10)* 42 KLB + Obi (CLL 11)** 31 *Hallek M Lancet Oncol 2016; 17: 928 -942 **Goede V N Engl J Med 2014; 370: 1101 -1110

Behandlingsmål vid KLL • Heterogen sjukdom där medianöverlevnad efter behandling kan variera mellan 5 -15 år. • Kurativ behandling? – FCR vid IGHV-M – Allogen SCT – Alternativen möjliga bara för en minoritet • Primärbehandling – Djup remission, lång symtomfrihet, återbehandla vb – Sjukdomskontroll med pågående långtidsbehandling • Relaps/Refraktär sjukdom – Sjukdomskontroll

Angreppspunkter för KLL-behandling • Cytostatika • Antikroppar – Komplementberoende cytotoxicitet (CDC) – Antikroppsberoende cellullär cytotoxicitet (ADCC) – Direkt celldöd • B-cellreceptorsignalhämmare – BTK-hämmare – PI 3 K-hämmare • BCL 2 -hämmare – Aktivering av apoptos

Primärbehandlingsstudier (ASH 2018) ECOG-ACRIN Median F-U 33 mån ALLIANCE 32 mån i. LLUMINATE 31 mån Ålder <=70 fit for FCR Ålder 65 + Ålder 65+ eller yngre unfit I+R vs FCR (2: 1) I vs I+R vs BR I+Obi vs KLBObi PFS: I+R bättre PFS: I och I+R bättre än BR (HR 0. 35) OS: I bättre (HR 0. 17) (HR 0. 39 o 0. 38) PFS: I+OBI bättre I vs I+R ns (HR 0. 231) OS: ns (HR ej rapp. ) (HR 0. 921)

ECOG-ACRIN

ALLIANCE

i. LLUMINATE

Primärbehandlingsstudier med ibrutinib (ECOG-ACRIN, ALLIANCE, i. LLUMINATE) • Ibrutinib jämförd mot – FCR, BR resp KLB+Obinutuzumab • PFS signifikant till ibrutinibs fördel i samtliga studier • Den förbättrade effekten sågs främst hos de med IGHV-UM • Ibrutinib + rituximab var inte bättre än ibrutinib ensamt (ALLIANCE-studien) • Signifikant förbättrad överlevnad med ibrutinib jämfört med FCR (ECOG-ACRIN-studien). Emellertid få dödsfall och kort uppföljning

Biverkningar vid ibrutinibbehandling • • • Förmaksflimmer, ventrikulära arytmier? Hypertension Blödning Ledbesvär/Muskelkramper Diarré Hudutslag, panniculiter

N Engl J Med 2019; 380: 2225 -36 Primärt effektmått PFS venetoclax + obinutuzumab vs Venetoklax + klorambucil HR 0. 33 (95 % CI 0. 22 -0. 51)

Biverkningar venetoklax • Risk för tumörlyssyndrom – Gradvis upptrappning av läkemedlet under övervakning krävs • Neutropeni • Gastrointestinala besvär

Primärbehandling KLL • Förekomst av del(17)p/TP 53 mut – Ibrutinib • Avsaknad av del(17)p/TP 53 mut Intensitet av kemoimmunoterapi väljs efter ålder och samsjuklighet – FCR – BR – KLB + CD 20 -antikropp TLV-godkännande för ibrutinib saknas i denna patientkategori KLL Nationellt Vårdprogram V 4. 0

Relapsbehandling KLL • Värdera förekomst av del(17 p)/TP 53 mut • Behandlingsalternativ – Klinisk studie – Ibrutinib – Vid lång responsduration på föregående behandling, återupprepa behandling – tag ställning till dosreduktion – Vid intolerans mot ibrutinib • Venetoklax – Vid svikt på ibrutinib • Venetoklax KLL Nationellt Vårdprogram V 4. 0

Venetoklax + Rituximab vs BR PFS HR 0. 17 (95 % CI 0. 11 -0. 25)

Betydelse av MRD vid behandlingsavslut venetoklax + rituximab (Murano-studien) Medianuppföljning efter avslutad behandling 9, 9 månader Status off therapy Progressionsfri n(%) PD, n(%) u. MRD n=83 Låg MRD+ n=23 Hög MRD+ N=14 Saknas n=10 81(97. 6) 20(87. 0) 3(21. 4) 10(100) 2 (2. 4) 3(13. 0) 11(78. 6) 0(0)

Ibrutinib FÖRDELAR NACKDELAR • Effektiv behandling • Oral • Ej behov av täta kontroller/sjukhusvård • Tillsvidarebehandling – – Compliance Långtidstoxicitet Resistensutveckling Kostnad • Biverkningar – Blödningsrisk – Förmaksflimmer, ventrikulära arytmier? • Interaktioner – CYP 3 A 4 -hämmare

Venetoklax FÖRDELAR • • Effektiv behandling Oral Tidsbegränsad behandling Möjlighet att upprepa behandlingen NACKDELAR • Risk för tumörlys – Under upptrappning stort kontrollbehov och ev. hospitalisering – Kan vara begränsande för patienter med t ex svår hjärtsvikt, njursvikt • Biverkningar – Neutropeni (övergående) – Gastrointestinala besvär • Interaktioner – CYP 3 A 4 -hämmare

Att tänka på vid ibrutinibbehandling • Gör uppehåll i samband med operativa ingrepp • Ge inte tillsammans med warfarin • Vid förmaksflimmer – bedöm riskerna med samtidig antikoagulantiabehandling – samråd med kardiolog • OBS interaktion med CYP 3 A 4 -hämmare • Kombinera inte med rituximab – Tilläggseffekt hittills inte visad i kliniska studier • Vid misstänkt progress sluta inte med ibrutinib förrän ny terapi startar

Transplantation vid KLL • För följande grupper bör allo-SCT diskuteras – Patienter med svikt på ibrutinib och/eller idelalisib – Patienter med del(17 p)/TP 53 -mutation under behandling med B-cellsreceptorhämmare eller bcl 2 -hämmare KLL Nationellt Vårdprogram V 4. 0

Transplantation vid KLL i Sverige Allogen transplantation inom ramen för nationell prospektiv studie (N=29) Jan-Erik Johansson, pers. komm.

Riskfaktorer vid allogen SCT för KLL • Negativa prognosfaktorer för utfall vid SCT – Högre ålder – Nedsatt performance status – Ogynnsam köns mismatch Schetelig J et al BMT 2017; 52: 552

Sammanfattning • Vid val av behandling ta hänsyn till – Sjukdomens biologi – Samsjuklighet – Patientönskemål • Ibrutinib och venetoclax är båda effektiva läkemedel • Rituximab har hittills ingen påvisad tilläggseffekt till ibrutinib • Behandling med tillgängliga PI 3 K-hämmare begränsas av biverkningar • Val mellan kontinuerlig eller tidsbegränsad behandling

Sammanfattning • Studier pågår – Jämförelser olika BTKi – Kombinationsbehandlingar av BTKi/Bcl 2 hämmare/antikropp • Förändring av KLL-behandling är att förvänta